Mer om medikamentell behandling for barn og unge diagnostisert med bipolar lidelse

Her omtaler vi oppsummert forskning om effekter av medikamentell behandling sammenliknet med ingen behandling eller placebo, som er utfyllende i forhold til hva som rapporteres i hovedkapittelet om bipolar lidelse. Forskning oppsummert i dette kapittelet er ikke gradert, men vi oppgir kvaliteten på hver enkel systematisk oversikt med AMSTAR-skår. Kapittelet omfatter de følgende sammenlikningene:

• Annengenerasjons antipsykotika
• Stemningsstabiliserende medikamenter
• Karboksamidderivater
• Andre antiepileptika
• Langtidseffekter av medikamentell behandling
• Bivirkningsbildet hos barn sammenliknet med voksne  

Se også støttekapittel om:

• Tiltak for forebygging av tilbakefall av depresjon hos barn og unge
• Barn og unge diagnostisert med samtidig depresjon og rusmisbruk
• Mer om medikamentell behandling av barn og unge diagnostisert med depresjon

 

 

Annengenerasjons antipsykotika

Legemidlene i denne gruppen virker stabiliserende på stemningssvingninger, spesielt mani. Antipsykotisk effekt er knyttet til reduksjon av hallusinasjoner og vrangforestillinger. Norske retningslinjer framhever at annengenerasjons antipsykotika som kvetiapin, risperidon, aripiprazol og olanzapin kan brukes i behandling av barn og ungdom (1).

 

Kort oppsummert

Dokumentasjonsgrunnlaget inneholder flere evalueringer av ulike annengenerasjons antipsykotika, men det er få og små studier utført for hver av disse. Effekter er stort sett målt rett etter behandling.

Overordnet sett viser forskningen at annengenerasjons antipsykotika som aripiprazol, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, olanzapin er virksomme på maniske symptomer, men har liten eller ingen effekt på depresjonssymptomer. Langtidseffektene er usikre.

I studier hvor kombinasjonsbehandling er evaluert (aripiprazol + metylfenidat og fluoksetin + olanzapin) finner man en reduksjon i depresjonssymptomer. For sistnevnte kombinasjonsbehandling er det imidlertid liten eller ingen forskjell i manisymptomer.

I studier hvor frafall fra behandlingen er målt (for aripiprazol, risperidon og ziprasidon og kombinasjonsbehandling av fluoksetin + olanzapin), er det ikke flere som faller fra behandlingen blant de som får medisiner sammenliknet med placebo.

Uønskede effekter er i liten grad rapportert. For fluoksetin i kombinasjon med olanzapin fant man liten eller ingen forskjell på selvmordstanker sammenliknet med placebo. For olanzapin alene sammenliknet med placebo var det flere uønskede effekter hos deltakerne som fikk olanzapin.

Norsk legemiddelhåndbok oppgir at atypiske antipsykotika kan ha metabolske bivirkninger og vektøkning (olanzapin), trøtthetsfølelse (olanzapin, kvetiapin og ziprasidon), lavt blodtrykk (kvetiapin) og andre plager som hodepine og agitasjon (risperidon). Les mer om annengenerasjons antipsykotika i Norsk legemiddelhåndbok her. Det er også viktig å være klar over at bivirkningsbildet er annerledes hos barn og unge enn hos voksne ved bruk av nevroleptika.

Resultater for hver sammenlikning beskrives nedenfor.

 

Effekter av aripiprazol ved manisk og depressiv episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11), supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 3 studier med 438 barn og unge mellom 4 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse (omfattet unge med både manisk og depressiv episode). Tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at aripiprazol hadde moderat til høy effekt på maniske symptomer, men liten eller ingen effekt på frafall fra behandlingen eller på depresjonssymptomer. Ved langtidsoppfølging er resultatene mer usikre.

Oversiktsforfatterne rapporterte om korttidseffekter av aripiprazol sammenliknet med placebo for barn og unge diagnostisert med manisk episode (målt ved endt 4- eller 6-ukers behandlingsforløp) både på behandlingsrespons (RR = 1,97, 95 % KI 1,50 til 2,61) og symptomer på mani (SMD = -0,65, 95 % KI -0,91 til -0,40). De rapporterte om liten eller ingen forskjell for barn og unge diagnostisert med manisk episode på frafall fra behandling (RR = 0,77, 95 % KI 0,49 til 1,22) eller på depresjonssymptomer (endring i CDRS-R målt fra før behandling var 16,33 i gruppen som fikk aripiprazol, 14,04 i placebo-gruppen, p= .59).

Videre rapporterte oversiktsforfatterne om langtidseffekter av aripiprazol sammenliknet med placebo hos barn og unge diagnostisert med manisk episode målt ved endt 30 ukers behandlingsforløp (målt med MMRM = 0,82 ved 10 mg aripiprazol og 2,12 ved 30 mg aripiprazol, begge rapportert som statistisk signifikant bedring i respons sammenliknet med placebo). Hos en gruppe barn og unge diagnostisert med bipolar lidelse ble det rapportert om liten eller ingen effekt på tilbakefall målt ved endt 72 ukers behandlingsforløp (RR = 0,74, 95 % KI 0,51 til 1,97).

 

Effekter av aripiprazol ved manisk/mikset episode med historisk kontroll

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 2 studier med 115 barn og unge i alderen 4 til 17 år diagnostisert med bipolar lidelse, nåværende manisk, hypoman eller mikset episode. Behandlingen var aripiprazol (6,5 til 9,4 mg) og ble gitt over 8 og 16 uker. Tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at aripiprazol hadde effekt på maniske symptomer, men at resultatene i forhold til depressive symptomer var motstridende.

I den ene studien var DCRS baseline 38,6 (SD 11,2), ved endt behandling 32,6 (SD 17,4), p= .1. I den andre studien var CDRS baseline 25,2 (SD 6,1) og etter sjette uke 21,2 (SD 5,2) (effektstørrelse 0,69).

Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Effekter av kombinasjonsbehandling (aripiprazol + metylfenidat) ved bipolar lidelse 1/2 sammenliknet med aripiprazol og placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 1 studie med 16 barn og unge mellom 8 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse (bipolar lidelse 1/2). Behandlingen gikk over 4 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at kombinasjonen aripiprazol + metylfenidat ga statistisk signifikant forbedring i depresjonssymptomer. Ingen tall ble rapportert.

 

Effekter av kvetiapin ved manisk og depressiv episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra de systematiske oversiktene utført av NICE (2) (AMSTAR 3 av 11), inkludert oppdatert søk (4), supplert av oversikten utført av Maneeton og kollegaer (4) (AMSTAR 8 av 11). Oversiktene omfatter 6 studier med 703 barn og unge mellom 10 og 18 år diagnostisert med bipolar lidelse (omfatter unge i både manisk og depressiv episode).

Oversiktsforfatterne konkluderte med at kvetiapin hadde moderat effekt på symptomer på mani. Forskjell i frafall fra behandling er usikker, det samme gjelder effekter på behandlingsrespons og remisjon og depresjonssymptomer. Oversiktsforfatterne konkluderte med at kvetiapin har effekt på reduksjon i maniske symptomer og på depressive symptomer der det er målt. 

Oversiktsforfatterne rapporterte om effekter av kvetiapin på maniske symptomer (SMD = -0,41, 95 % KI -0,76 til -0,06) og usikre effekter ved behandlingsrespons for barn og unge diagnostisert med manisk episode (RR = 1,82, 95 % KI 1,36 til 2,43) og depressiv episode (RR = 1,10, 95 % KI 0,89 til 1,35), remisjon for barn og unge diagnostisert med depressiv episode (RR = 1,23, 95 % KI 0,90 til 1,68) og depresjonssymptomer (SMD = -0,11, 95 % KI -0,38 til 0,15).

Ved oppdatering i 2023 ble 2 nye systematiske oversikter inkludert, utført av Patel og kollegaer (11) og DelBello og kollegaer (12). Ingen nye primærstudier ble identifisert i oversiktene og konklusjonene er derfor uendret. 

Effekter av kvetiapin ved manisk/mikset episode med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget ble hentet fra oversiktene utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11) og av Diaz-Caneja og kollegaer (5) (AMSTAR 4 av 11). Oversiktene omfatter 3 studier med til sammen 274 barn og unge mellom 4 og 18 år, diagnostisert med bipolar lidelse (manisk/mikset episode) eller en annen stemningslidelse. Behandlingen var kvetiapin og gikk over 8,12 og 26 uker. Tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at kvetiapin har effekt på reduksjon i maniske symptomer og på depressive symptomer der det er målt. 

Depresjonsskår målt på CDRS var i Studie 1: 38,2 (SD 9,8) til 27,7 (SD 9,3) (p= .0003), og i Studie 2: gjennomsnittlig reduksjon på 7,9 (SD 12, p=0,008) (målt ved 8 og 12 uker). Manisymptomer ble målt i alle 3 studier, men tall bare rapportert for en av dem. YMRS: baseline 17 (SD 9,5), reduksjon fra baseline var 3,5 (SD 10,6).

Ettersom dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Effekter av olanzapin ved manisk/mikset episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11), supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 1 studie med 161 barn og unge mellom 13 og 17 år diagnostisert med nåværende manisk eller mikset episode. Behandlingen gikk over 3 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at olanzapin hadde effekt på maniske symptomer, men liten eller ingen effekt på depresjonssymptomer, og at det var flere uønskede effekter ved olanzapin enn placebo.

CDRS-R gjennomsnittlig endring fra baseline: olanzapin -8,37, placebo -9,50, p= .508. Et tilfelle av selvmordstanker ble rapportert i gruppen som fikk olanzapin.

 

Effekter av kombinasjonsbehandling (fluoksetin + olanzapin) ved depressiv episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra oversiktene utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11) supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 2 studier med til sammen 546 barn og unge, gjennomsnittsalder 15 år, diagnostisert med bipolar lidelse, nåværende depressiv episode. Tidspunkt for oppfølging er ukjent.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at kombinasjonsbehandling hadde effekt på depresjonssymptomer (Studie 1: SMD = -0,35, 95 % KI -0,61 til -0,09; Studie 2: CDRS-R gjennomsnittlig endring: kombinasjonsbehandling -28,4 (SD 1,1); placebo -23,4 (SD 1,5), p = .003). Det er lite eller ingen forskjell i frafall fra behandling mellom de som fikk medisiner og de som fikk placebo (Studie 1: 1,05, 95 % KI 0,78 til 1,43). I studien hvor det er målt, er det liten eller ingen forskjell i maniskår eller selvmordstanker.

 

Effekter av risperidon ved manisk episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11), supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 1 studie med 169 barn og unge mellom 10 og 17 år diagnostisert med manisk episode. Behandlingen gikk over 3 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at risperidon hadde effekt på bedring i manisymptomer, men liten eller ingen effekt på frafall fra behandlingen eller på depresjonssymptomer.

Av resultater ble det rapportert effekter vedrørende manisymptomer når det gjelder respons til behandling (RR = 2,18, 95 % KI 1,40 til 3,40) og symptomer på mani (SMD = -0,80, 95 % KI -1,03 til -0,47), men liten eller ingen effekt på frafall fra behandlingen (RR = 0,81, 95% KI 0,34 til 1,95) eller på depresjonssymptomer (BPRS-C endringsskår: risperidon 0,5–2,5 mg=-1,4 (SD 2,5), p= .782; risperidon 3–6 mg -2,1 (SD 3,1), p = .858; placebo -1,4 (SD 3,1)). 2 deltakere i placebogruppen og 1 i risperidongruppen hadde hatt et selvmordsforsøk.

 

Effekter av risperidon ved manisk/mikset episode med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 1 studie med til sammen 30 barn og unge mellom 6 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse med nåværende maniske, hypomane eller miksede symptomer. Behandlingen var risperidon og gikk over 8 uker.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at risperidon var effektiv i å redusere depressive og maniske symptomer.

Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Effekter av ziprasidon ved manisk/mikset episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11) supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 2 studier med til sammen 475 barn og unge i alderen 10–17 år, diagnostisert med bipolar lidelse og pågående manisk eller mikset episode. Behandlingen gikk over 4 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at ziprasidon hadde effekter på symptomer på mani. Kun 1 oversikt rapporterte om tall på manisymptomer (SMD = -0,49, 95 % KI -0,76 til -0,21).

Kun 1 oversikt målte depresjonssymptomer og rapporterte følgende CDRS-skår: ziprasidon -8,0 (SD 10,9) og placebo -6,1 (SD 8,4).

Frafall fra behandlingen ble rapportert for 1 studie, her fant man liten eller ingen forskjell (RR = 0,84, 95 % KI 0,61 til 1,17).

Selvmordstanker og selvmordsforsøk er rapportert for 1 studie (N = 237), 3 tilfeller i hver gruppe med tanker om selvmord eller selvskading. I ziprasidon-gruppen var det et tilfelle av selvskading. I hver gruppe var det et tilfelle med selvmordsforsøk.

 

Effekter av ziprasidon ved bipolar lidelse 1/uspesifisert bipolar lidelse med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 1 studie med til sammen 21 barn og unge mellom 6 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse (bipolar lidelse 1/ikke spesifisert). Behandlingen var ziprasidon og ble gitt over 8 uker.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at ziprasidon hadde effekt på reduksjon av symptomer på depresjon og på mani.

Av resultater ble det rapportert CDRS baseline 40,1 (SD 17,2) og CDRS ved endt behandling 18,7 (SD 15,2), p < .001.

Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Stemningsstabiliserende medikamenter

Stemningsstabiliserende medikamenter er en fellesbetegnelse for medisiner som virker både mot depresjon og mani. Medisinene kan brukes som vedlikeholdsbehandling og forebygger nye sykdomsepisoder. Til gruppen hører litium samt antiepileptika som lamotrigin og valproat. Annen generasjons antipsykotika har også stemningsstabiliserende egenskaper. Norske retningslinjer framhever at litium, lamotrigin og valproat kan brukes i behandling av barn og ungdom (1).

 

Kort oppsummert

Overordnet sett er det lite forskning på stemningsstabiliserende medikamenter på barn og unge. Studiene er få og små og med kort oppfølgingstid. Flere av studiene tar også i bruk historisk sammenlikning, det er derfor vanskelig å si om de observerte endringene skyldes behandlingen eller naturlig progresjon i sykdomsforløpet. Dokumentasjonsgrunnlaget omfatter evaluering av bruk av litium med og uten valproat (en type antiepileptika).

I studier på bruk av litium hos barn unge diagnostisert med pågående manisk/mikset episode, konkluderer oversiktsforfatterne med uklar effekt på depresjonssymptomer, men med mulig effekt på mani. Brukt som vedlikeholdsbehandling kan litium forebygge tilbakefall. Det er få noterte hendelser av selvmordsatferd, så effekter av litium på dette utfallet er usikre. I en studie med historisk sammenlikning konkluderer forfatterne med en reduksjon fra 23 til 4 deltakere med selvmordstanker (av 100) målt fra før litiumbehandlingen og etter 4 uker.

For kombinasjonsbehandling med litium og valproat konkluderer oversiktsforfatterne med reduksjon i depresjonssymptomer og mani samt bedring av funksjon. Der barna og ungdommene hadde psykose var det assosiert med dårligere respons.

Uønskede effekter av litium er i liten grad rapportert. Norsk legemiddelhåndbok oppgir at litium kan gi bivirkninger som blant annet vektøkning, skjelvinger, trøtthet, hudendringer, metabolske endringer og påvirkning av nyrefunksjonen. Les mer om stemningsstabiliserende medikamenter som litium i Norsk legemiddelhåndbok.

Resultater for hver sammenlikning beskrives nedenfor.

 

Effekter av litium ved manisk/mikset episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 2 studier med 121 barn og unge mellom 7 og 18 år diagnostisert med pågående manisk eller mikset episode. Behandlingen i den ene studien gikk over 2 uker, i den andre 8 uker. Tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med motstridende resultater vedrørende effekter av litium på depresjonssymptomer, og at effekter på selvmordsatferd er uklare.

Videre konkluderte den ene studien med at litium var effektiv i å redusere maniske symptomer.

Resultater for depresjonssymptomer var: Studie 1: HAM-D baseline 12,48 (SD 8,14), ved slutten av «open-label»-fasen 5,13 (SD 3,80), p < .001; Studie 2: gjennomsnittlig nedgang på CDRS: litium 5,5 (SD 12,2), placebo 6,8 (SD 8,5), p = .49).

Det var 2 i litiumgruppen og 1 og placebogruppen som oppga selvmordsatferd.

Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble en ny systematisk oversikt utført av McKnight og kollegaer (7) inkludert (AMSTAR 11 av 11). Ingen nye primærstudier ble identifisert, og konklusjonene er derfor uendret. 

 

Effekter av litium ved bipolar lidelse 1 eller manisk/mikset episode med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra 2 systematiske oversikter utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11) og Diaz-Caneja og kollegaer (6) (AMSTAR 4 av 11). Oversiktene omfatter 3 studier med til sammen 178 barn og unge i alderen 7 til 18 år diagnostisert med bipolar lidelse. I en av studiene var det spesifisert at det gjaldt ungdom med pågående manisk eller mikset episode. Lengden på behandlingen var mellom 4 og 78 uker, tidspunkt for oppfølging ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at det er usikkert om litium har effekt på depresjonssymptomer, men at behandlingen kan redusere symptomer på mani. Forfatterne konkluderer videre med at litium som vedlikeholdsbehandling kan forebygge tilbakefall av depressiv, manisk eller mikset episode.

Resultater for depresjonssymptomer er rapportert for 2 studier. I den ene studien (målt på HAM-D), var skåren før behandlingen 12,63 (SD 7,75) og 6,74, p < .001 ved 4 uker. I den andre studien (målt på CDRS), var skåren før behandlingen 39,5 (SD 12,4) og 22,9 (SD 6,2), (p = .24) ved slutten av behandlingen.

For behandlingsrespons målt på manisymptomer er også dette målt i 2 studier. Tall er kun oppgitt for en av disse der 68,3 % av utvalget (N = 37) hadde ≥ 50 % reduksjon fra før behandling på YMRS og CGI-S ≤2.

Bruk av litium som vedlikeholdsbehandling i en stabil fase for å forebygge tilbakefall av depressiv eller manisk episode var målt i 1 studie. 37,5 % av de som fortsatte med litium opplevde tilbakefall sammenliknet med 92,3 % blant dem som hadde avsluttet litium-behandlingen.

I en av studiene ble det rapportert om selvmordstanker: 23 av 100 hadde selvmordstanker ved baseline. Ved uke 4 hadde kun 4 av 100 selvmordstanker. Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen. I en annen studie (N = 41) var det ingen tilfeller av selvmord.

Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Effekter av kombinasjonsbehandling (litium + valproat) ved uspesifisert bipolar lidelse med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 2 studier med 128 barn og unge mellom 5 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse. I den ene studien ble kombinasjonsbehandlingen gitt til barn og unge som ikke responderte på litium alene, i den andre ble behandlingen gitt over 20 uker. Tidspunkt for oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at kombinasjonsbehandlingen reduserte depresjonssymptomer. Der barna og ungdommene hadde psykose var det assosiert med dårligere respons. Forfatterne konkluderte også med en mulig reduksjon i manisymptomer og bedring av funksjon.

Depresjonssymptomer var målt i 2 studier på CDRS: Studie 1: baseline 31,7 (SD 14), ved endt studie 21 (SD 7,9), p = .0001. Studie 2: baseline 23,9 (SD 8,1), ved endt studie 20,4 (SD 5,6), p = .05.

Resultater for respons på manisymptomer og funksjonsnivå var målt i 1 studie: av 90 deltakere responderte 70,6 % med bedring i manisymptomer (YMRS), mens 59,3 % hadde respons på bedring i funksjon (CGI). 46,7 % møtte kriteriene for remisjon.

Fordi dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Karboksamidderivater

Karboksamidderivater er en type antiepileptika brukt i behandling av epilepsi som også kan ha stemningsstabiliserende effekt ved bipolar lidelse. Norske retningslinjer omtaler ikke bruk av karboksamidderivater som okskarbazepin og karbamazepin i behandling av barn og ungdom (1).

 

Kort oppsummert

Overordnet sett er det lite forskning på karboksamidderivater på barn og unge. Som for legemidlene beskrevet over, er studiene små og med kort oppfølgingstid. Dokumentasjonsgrunnlaget omfatter evaluering av okskarbazepin og karbamazepin.

Okskarbazepin oppgis å ha liten eller ingen effekt på depressive eller maniske symptomer hos unge i manisk/mikset episode.

Karbamazepin rapporteres å gi reduksjon i symptomer på mani hos unge diagnostisert med bipolar lidelse 1/2 eller uspesifisert, men liten eller ingen effekt på depresjon. I studien er bruk av karbamazepin sammenliknet med historisk kontroll, det er derfor vanskelig å si om de observerte endringene skyldes behandlingen eller naturlig progresjon i sykdomsforløpet.

Uønskede effekter er i liten grad rapportert. Norsk legemiddelhåndbok oppgir at karboksamidderivater kan gi trøtthet, svimmelhet, koordinasjonsvansker og hodepine samt problemer med kvalme og fordøyelse. Andre bivirkninger omfatter leveraffeksjon, osteoporose og arytmi. Les mer om antiepileptika og karboksamidderivater i Norsk legemiddelhåndbok her.

Resultater for hver sammenlikning beskrives nedenfor.

 

Effekter av okskarbazepin ved manisk/mikset episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra en systematisk oversikt utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 1 studie med 116 barn og unge mellom 7 og 18 år diagnostisert med nåværende manisk eller mikset episode. Behandlingen gikk over 7 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at okskarbazepin hadde liten eller ingen effekt på depressive eller maniske symptomer.

Av resultater ble det rapportert om CDRS endringsskår: okskarbazepin -7,92; placebo -6,44. Det ble rapportert om et selvmordsforsøk i gruppen som fikk okskarbazepin.

 

Effekter av karbamazepin ved bipolar lidelse 1/2 eller uspesifisert med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget ble hentet fra Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 1 studie med 27 barn og unge mellom 7 og 18 år diagnostisert med bipolar lidelse 1 eller 2 eller uspesifisert. Behandlingen gikk over 8 uker. Tidspunkt for oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfattere konkluderte med at karbamazepin hadde effekt på depresjonssymptomer og manisymptomer, og en liten effekt på maniske symptomer.

Depresjonsskår (målt på CDRS) var ved baseline 34,8 (SD 10,9) og 26,9 (SD 11,6), p = .001 ved endt behandling.

Ettersom dette er en studie med historisk sammenlikning, er det vanskelig å si om endringen skyldes behandlingen.

 

Andre antiepileptika

Norske retningslinjer sier at andre antiepileptika som lamotrigin og valproat kan brukes i behandling av barn og ungdom (1).

 

Kort oppsummert

Overordnet sett er det lite forskning på andre antiepileptika på barn og unge. Studiene er få og små og med kort oppfølgingstid. Flere av studiene tar også bruk historisk sammenlikning, det er derfor vanskelig å si om de observerte endringene skyldes behandlingen eller naturlig progresjon i sykdomsforløpet. Dokumentasjonsgrunnlaget omfatter evaluering av bruk av lamotrigin, topiramat og valproat.

Etter behandling med lamotrigin, rapporteres det en reduksjon i maniske og depressive symptomer. For lamotrigin ble det også observert uønskede effekter (hudforandringer).

Effekter av topiramat på unge med uspesifisert bipolar lidelse og/eller pågående manisk episode på mani- og depresjonssymptomer er usikre (sammenliknet med placebo).

Valproat for unge i manisk eller mikset fase er sammenliknet med placebo i 1 studie, men også evaluert i 5 studier hvor det er tatt i bruk historisk kontroll. I den placebo-kontrollerte studien konkluderte forfattere med liten eller ingen effekt på manisymptomer eller på depresjonssymptomer. I studiene med historisk kontroll, konkluderte forfatterne med respons på behandling (mani og depresjon) og reduksjon i depresjonssymptomer. Effekter på andre utfall som selvmordsatferd, er usikre grunnet få hendelser.

Uønskede effekter er i liten grad rapportert. Norsk legemiddelhåndbok oppgir at andre antiepileptika kan gi trøtthet, svimmelhet, koordinasjonsvansker og hodepine samt problemer med kvalme og fordøyelse. Andre bivirkninger omfatter psykiske vansker som depresjon, og angst. Les mer om andre antiepileptika i Norsk legemiddelhåndbok.

 

Effekter av lamotrigin for unge ved bipolar lidelse 1/2 eller uspesifisert med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversikten omfatter 3 studier med 105 barn og unge mellom 8 og 18 år diagnostisert med bipolar lidelse. Behandlingen varte mellom 8 til 14 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at lamotrigin var effektiv i å redusere maniske og depressive symptomer (baseline depresjonssymptomer/CDRS mellom 40 og 58 og ved endt behandling mellom 26,1 og 31,8, p < .05). 2 av 3 studier rapporterte selvmordsatferd: I en av studiene falt 1 deltaker fra grunnet selvmordsatferd, mens begge studiene rapporterte at selvmordsatferd minket underveis (målt med OAS: reduksjon fra 1,56 til 0,26 og fra 0,66 til 0,04 ved endt behandling). I en av studiene er det rapportert andre uønskede effekter: 15 av 39 utviklet hudforandringer.
 

Effekter av lamotrigin (LAM) for unge ved bipolar lidelse I sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er basert på en systematisk oversikt utført av Kumar og kollegaer (13) (AMSTAR 7 av 11), inkludert ved oppdatering i 2023. Oversikten omfatter 7 studier hvorav én randomisert kontrollert studie. Det er denne studien som omtales her. Den omfatter 173 barn og unge i alderen 10-17 år, diagnostisert med bipolar lidelse I. Behandlingen besto av medikamentell behandling med lamotrigin (LAM) med en varighet på 36 uker. Sammenlikningsgruppa fikk placebo. Tidspunkt for oppfølging var ved endt behandling.

Overordnet viste resultatene at det var ingen forskjell mellom lamotrigin sammenliknet med placebo i å redusere tiden til en bipolar episode. (HR (Hasard Ratio) = 0,63, 95 % KI 0,38 til 1,03). Når man så nærmere på ulike aldersgrupper hadde lamotrigin en effekt i aldersgruppen 13 til 17 år h (HR = 0,46, p = 0,02) i motsetning til 10- til 12-åringene der det ikke var en signifikant effekt (HR = 0,93, p = 0,88). Flertallet av inkluderte studier viste at lamotrigin er et trygt medikament for unge med bipolar lidelse. 
 

Effekter av topiramat ved uspesifisert bipolar lidelse og/eller pågående manisk episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11), supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 2 studier med til sammen 86 barn og unge, snittalder 14 år, diagnostisert med bipolar lidelse og/eller pågående manisk episode. Behandlingen gikk over 4 og 12 uker, tidspunkt ved oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfatterne konkluderte med uklare effekter på manisymptomer og på depresjonssymptomer.

Av resultater ble det rapportert manisymptomer/behandlingsrespons (RR = 1,55, 95 % KI 0,65 til 3,69), symptomer på mani (SMD = -0,51, 95 % KI -1,04 til 0,03) eller frafall fra behandlingen (RR = 2,5, 95 % KI 0,8 til 7,79). Videre konkluderte oversiktsforfatterne med at effekter på depressive symptomer er uklare (i en av studiene var CDRS gjennomsnittlig endring: topiramat 3,96 (SD 4,49); placebo -5,2 (SD 10,34), p = .913). Uønskede hendelser: RR = 1,26 (SD 0,29 til 5,44).

 

Effekter av valproat ved manisk eller mikset episode sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (2) (AMSTAR 8 av 11), supplert av oversikten utført av Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 1 studie med 150 barn og unge mellom 10 og 17 år diagnostisert med bipolar lidelse, pågående manisk eller mikset episode. Behandlingen gikk over 4 uker, tidspunkt for oppfølging var ved endt studie.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at valproat hadde liten eller ingen effekt på respons (RR = 1,06, 95 % KI 0,59 til 1,92), manisymptomer (SMD = -0,09, 95 % KI -0,41 til 0,24) eller på depresjonssymptomer (depresjon endringsskår i placebogruppen -2,8 (SD 1,43), endringsskår i valproat-gruppen -4,9 (SD 1,43), p= 0,269). Effekter på frafall av behandlingen var uklare (RR = 1,46, 95 % KI 0,79 til 2,70).

 Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble en ny systematisk oversikt utført av Jochim og kollegaer (8) inkludert (AMSTAR 11 av 11). Ingen nye primærstudier ble identifisert og konklusjonene er derfor uendret. 

 

Effekter av valproat ved manisk eller mikset episode/annen psykisk lidelse med historisk sammenlikning

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra oversiktene utført av Diaz-Caneja (6) (AMSTAR 4 av 11) og Atkin og kollegaer (3) (AMSTAR 3 av 11). Oversiktene omfatter 5 studier med 402 barn og unge mellom 6 og 19 år diagnostisert med bipolar lidelse. I 2 av studiene var det spesifisert nåværende mikset eller manisk episode, eller med foreldre diagnostisert med bipolar lidelse der barnet selv hadde diagnose alvorlig depressiv lidelse, dystymi, cyklotymi eller ADHD. Valproat ble gitt over 24 uker. Tidspunkt for oppfølging ved endt behandling.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at deltakerne etter endt behandling med valproat viste respons på behandling (mani og depresjon) og reduksjon i depresjonssymptomer. Effekter på andre utfall som selvmordsatferd er usikre grunnet få hendelser.

I 3 av studiene ble det rapportert tall på respons (manisymptomer målt med YMRS og depresjonssymptomer målt med CDRS-R) mellom 56 og 73,5 %, mål på usikkerhet ikke oppgitt.

I 3 av studiene ble det rapportert effekt på depresjonssymptomer målt med HAM-D: skår ved baseline 8 og ved endt behandling 4,1 (p < .001), eller at det var en statistisk signifikant reduksjon fra start til endt behandling målt med HAM-D (p=000,2), eller CDRS-R ( p < .001).

I 2 av studiene ble det rapportert om remisjon målt med CGI-BP, C-GAS, YMRS og CGI-S: (52,9 til 53,7 %), mål på usikkerhet ikke rapportert. Det ble også rapportert om gjennomsnittlig reduksjon i YMRS -2,2 (SD 11,48) i gruppen som fikk valproat ved 6 måneders oppfølging. I 1 av studiene ble det rapportert selvmordsatferd: 1 deltaker falt fra studien grunnet selvmordstanker.

 

Langtidseffekter av medikamentell behandling 

 

Dokumentasjonsgrunnlaget er innhentet og kvalitetssikret av: Astrid Dahlgren, tidligere redaktør Tiltakshåndboka Ingrid Borren, assisterende redaktør Tiltakshåndboka og Ida Sund Morken, tidligere rådgiver, alle ved RBUP Øst og Sør.

Medikamentene og norske retningslinjer er omtalt av: Torunn Stene Nøvik, overlege BUP-klinikk, St. Olavs hospital / førsteamanuensis RKBU, Institutt for psykisk helse, NTNU.

 

(1) Helsedirektoratet. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidningar [Internett]. Oslo: Helsedirektoratet; 2012 [hentet 31.08.2018]. Tilgjengelig fra: http://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-faglig-retningslinje-for-utgreiing-og-behandling-av-bipolare-lidingar

(2) NICE. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical guideline CG185 [Internett]. London: National Institute for Excellence and Health (NICE); 2014 [hentet 31.08.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/guidance/cg185

(3) Atkin T, Nuñez N, Gobbi G. Practitioner review: the effects of atypical antipsychotics and mood stabilisers in the treatment of depressive symptoms in paediatric bipolar disorder. J Child Psychol Psychiatry. 2017;58(8):865-79.

(4) NICE. Appendix A: summary of evidence from 4-year surveillance of Bipolar disorder (2014) NICE guideline CG185 [Internett]. London: National Institute for Excellence and Health (NICE); 2014 [hentet 31.08.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/guidance/cg185

(5) Maneeton B, Putthisri S, Maneeton N, Woottiluk P, Suttajit S, Charnsil C, et al. Quetiapine monotherapy versus placebo in the treatment of children and adolescents with bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1023-32.

(6) Diaz-Caneja CM, Moreno C, Llorente C, Espliego A, Arango C, Moreno D. Practitioner review: long-term pharmacological treatment of pediatric bipolar disorder. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55(9):959-80.

(7) McKnight  RF, de La Motte de Broöns de Vauvert SJGN, Chesney E, Amit BH, Geddes J, Cipriani A. Lithium for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2019, Issue 6(6). Art. No.: CD004048. 

(8) Jochim J, Rifkin‐Zybutz RP, Geddes J, Cipriani A. Valproate for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2019, Issue 10. Art. No.: CD004052.   

(9) Yee CS, Hawken ER, Baldessarini RJ, Vázquez GH. Maintenance Pharmacological Treatment of Juvenile Bipolar Disorder: Review and Meta-Analyses. Int J Neuropsychopharmacol. 2019 Aug; 1;22(8):531-540.