Mer om medikamentell behandling av barn og unge diagnostisert med depresjon

Dette kapittelet oppsummerer forskning som er relevant for medikamentell behandling av depresjon, som er utfyllende i forhold til hva som rapporteres i hovedkapittelet om depresjon. Forskning oppsummert i dette kapittelet er ikke gradert, men vi oppgir kvaliteten på hver enkelt systematisk oversikt med AMSTAR-skår.

Disse behandlingsformene er omtalt:

• effekter av trisykliske antidepressiva sammenliknet med placebo (1) 
• effekter av selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) (2)
• effekter av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) sammenliknet med placebo (3;9)
• effekter av indirekte sammenlikninger av ulike medikamenter for behandling av depresjon (4)
• forventet respons og dosering (5)
• opplevelse av bivirkninger og måling av disse i studier om medikamentell behandling for depresjon (6)

Dokumentasjonsgrunnlaget består av 7 oversikter. Vi gjør oppmerksom på at studiene inkludert i disse oversiktene delvis overlapper med hverandre, samt inngår i kunnskapsgrunnlaget som ligger til grunn for psykologisk og medikamentell behandling for barn og unge med moderat og alvorlig depresjon (som beskrevet i hovedkapittelet om depresjon), samt i kapittelet Indirekte sammenlikninger av behandlingsformer for barn og unge med depresjon.

Nedenfor oppsummeres effekter av trisykliske antidepressiva (TCA), selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Overordnet sett ser antidepressive legemidler ut til å gi en liten reduksjon i symptomer. I alle disse studiene er legemidlene sammenliknet med placebo. I nettverksanalysen omtalt nedenfor er det utført indirekte sammenlikninger for å kompensere for dette. Fra denne analysen framgår det at fluoksetin (et SSRI-preparat) ser ut til å være det alternativet som gir mest nytte og minst ulempe av tilgjengelige alternativer. Fluoksetin er også det anbefalte valget i de nyere retningslinjene utgitt i Sverige og Storbritannia (7;8).

En generell svakhet i kunnskapsgrunnlaget for medikamentell behandling av depresjon er at studiene i all hovedsak har svært kort oppfølgingstid, og at langtidseffektene dermed er ukjente. For eksempel er behandlingstiden i studiene som inngår i nettverksanalysen, 6 til 12 uker (4). Det er også verdt å notere seg at flere av studiene ekskluderte personer med høy selvmordsrisiko eller med annen samtidig sykdom (1;3).

Effekter av trisykliske antidepressiva sammenliknet med placebo

Trisykliske antidepressiva (TCA) er en gruppe antidepressive medikamenter som har vært i bruk siden 1960-tallet. En systematisk oversikt har evaluert effekter av denne typen preparater sammenliknet med placebo for barn og unge mellom 6 og 18 år diagnostisert med depresjon (1). Oversikten er av god kvalitet (AMSTAR 9 av 11) og inkluderte 14 randomiserte studier med 590 deltakere. 

Forfatterne konkluderte med at trisykliske antidepressiva har liten eller ingen effekt på bedring for barn og unge, men barn og unge behandlet med disse legemidlene hadde noe lavere skåre på symptomer på depresjon enn de som fikk placebo. Sistnevnte effekt blir beskrevet som liten, og nytten av denne som usikker, tatt i betraktning mulige bivirkninger som svimmelhet, lavt blodtrykk, skjelvinger og munntørrhet. En sensitivitetsanalyse ble gjort på alder, hvor effekter på barn og ungdom ble evaluert i subgruppeanalyser. Forfatterne fant ingen forskjell i behandlingseffekt på bedring basert på disse analysene, men for ungdommer ble det funnet noe lavere depresjonsskåre. Denne effekten ble ikke funnet i studier som bare inkluderte barn under pubertetsalder. Forfatterne understreket at dokumentasjonsgrunnlaget er mangelfullt grunnet stor variasjon i målingsinstrumenter benyttet på tvers av studiene, på grunn av at de fleste studiene var små og på grunn av generell mangelfull rapportering av metodikk og resultater i studiene.

Effekter av selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI)  

En oversikt utført av Locher og kollegaer (2) (AMSTAR 7 av 11) har oppsummert effekter av selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI). SNRI brukes først og fremst mot depresjon, men også for generalisert angstlidelse, sosial fobi og panikklidelse. SNRI virker ved å hemme reopptaket av serotonin og noradrenalin. Oversikten inkluderte 3 studier (4 sammenlikninger) med 1167 barn og unge (gjennomsnittsalder 12 til 15). Sammenliknet med placebo, konkluderer forfatterne med en liten overordnet effekt i favør av SNRI (Hedges’ g = 0,16, 95 % KI, 0,01 til 0,31). Preparatene som inngikk i studiene inkluderte venlafaksin ER (37,5 til 225 mg/d) og duloksetin (30 til 120 mg/d). Sannsynligheten for alvorlige uønskede hendelser ble estimert å være fra OR = 1,07 (95 % KI, 0,94 til 1,22) til 1,56 (0,48 til 5,04). Oppfølgingstiden i studiene var kort og mellom 8 til 10 uker.

Les mer om SNRI i Norsk legemiddelhåndbok
 

Effekter av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) sammenliknet med placebo 

En systematisk oversikt av god kvalitet (AMSTAR 10 av 11) utført av Hetrick og kollegaer (3) har evaluert effekter av nyere generasjons antidepressiva – slik som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) – på barn og ungdom sammenliknet med placebo. Disse legemidlene har blitt utviklet som alternativ til trisykliske antidepressiva for å redusere bivirkningsproblematikk. Oversikten inkluderer 19 randomiserte studier med 3335 barn i alderen 6 til 18 år diagnostisert med en depressiv lidelse . Barn og unge med høy risiko for selvmord og med flere samtidige lidelser ble ekskludert. 

Forfatterne konkluderte med noe lavere remisjonsrate hos barn og unge behandlet med medikamenter sammenliknet med placebo (448 versus 380 per 1000). En liten økning i selvmordsrelaterte utfall ble funnet hos de som fikk legemidler (RR = 1,58, 95 % KI, 1,02 til 2,45), noe som tilsvarer en risiko på 40 sammenliknet med 25 av 1000. Forfatterne understreker at dokumentasjonsgrunnlaget er mangelfullt grunnet uklar til høy risiko for systematiske skjevheter i de inkluderte studiene. Det er også en relativt høy placeboeffekt i mange av studiene.

Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i januar 2020 ble 1 ny systematisk oversikt identifisert som har sett på effekter av SSRI ved depresjon (2). Denne oversikten utført av Locher og kollegaer (2) konkluderer i tråd med tidligere funn med en liten, men fordelaktig, effekt (Hedges’ g = 0,21, 95% KI, 0,13 til 0,29). Som i oversikten av Hetrick og kollegaer (3), ser man også her en stor placeborespons hos deltakerne. Tilsvarende respons er ikke funnet hos voksne. Det kan være flere forklaringer på dette fenomenet. En årsak kan være at deltakerne kan ha respondert på den øvrige oppfølgingen de fikk i studiene. Videre er barn og unge i denne alderen kanskje i større grad drevet av håp og dermed mer påvirkelige. Forskjellen kan også skyldes en større sannsynlighet for spontan forbedring av symptomer hos barn og unge sammenliknet med voksne.

Ved oppdatering i 2022 ble 1 ny systematisk oversikt funnet. Den er utført av Reyad og kollegaer (9) og er av litt lavere kvalitet (AMSTAR 4 av 11). Oversikten evaluerte effekter av fluoksetin sammenliknet med placebo på barn og unge med alvorlig depresjon (MDD). Forfatterne så også på bivirkninger samt risikoen for frafall fra behandling på grunn av bivirkninger. Oversikten omfatter 7 randomiserte studier med 1259 barn og unge, alder ikke oppgitt. Forfatterne konkluderer med at fluoksetin fører til signifikante forbedringer i symptomer på depresjon hos barn og unge som lider av alvorlig depresjon. Gjennomsnittlig forskjell i endring fra utgangsnivå for Children’s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) var 2,72 (95 % KI, 3,96 til 1,48) i favør av fluoksetinbehandling. Resultater for Clinical Global Impressions-Severity of Illness Score (CGI-S) som fanger opp alvorlighetsgrad av symptomer, viser en gjennomsnittlig forskjell på -0,21 (95 % KI, -0,36 til -0,06), hvilket innebærer en forbedring i alvorlighetsgrad til fordel for fluoksetin sammenliknet med placebo. Behandlingen kan anses som godt tolerert, og frafall på grunn av uønskede hendelser var omtrent lik i de to gruppene (RR = 0,98, 95 % KI, 0,54 til 1,83). Andre bivirkninger av fluoksetinbehandling var høyere risiko for hodepine (RR = 1,34, 95 % KI, 1,03 til 1,74) og for utslett (RR = 2,6, 95 % KI 1,32, til 5,14).

Les mer om SSRI i Norsk legemiddelhåndbok

Hvilket medikament er best?

Det er stor usikkerhet knyttet til hvilket medikament som er det beste i behandling av depresjon hos barn og unge. En systematisk oversikt av god kvalitet (AMSTAR 10 av 11) utført av Cipriani og kollegaer (4) evaluerte effektene av ulike medikamenter gjennom indirekte sammenlikninger på tvers av studier ved å ta i bruk nettverksanalyse. Forfatterne har gjort en grundig jobb i å innhente studier som ikke er publisert, samt studier som er finansiert av ikke-kommersielle aktører.

Oversikten omfatter 34 randomiserte studier med 5260 deltakere, og 14 typer antidepressiva ble sammenliknet. Deltakere med behandlingsresistent depresjon var ikke tatt med i analysene. Forfatterne konkluderer med at effektene av antidepressiva på barn og unge er generelt liten. Legemiddelet fluoksetin (et SSRI-preparat) ser imidlertid ut til å være det alternativet som gir mest nytte og minst ulempe av tilgjengelige medikamenter. Fluoksetin (et SSRI-preparat) er også det anbefalte valget i de nyere retningslinjene utgitt i Sverige og Storbritannia (7;8). Deltakere som fikk imipramin (et TCA-preparat), venlafaksin (et SNRI-preparat) og duloksetin (et SNRI-preparat) sluttet oftere å ta medisinen sin grunnet opplevelse av uønskede effekter forbundet med medikamentene. Forsøk ble gjort på å utforske forskjell i selvmordsrisiko på tvers av medikamenter, men det tilgjengelige dokumentasjonsgrunnlaget var ikke tilstrekkelig for å kunne trekke noen sikre konklusjoner. Pasienter som fikk venlafaksin (et SNRI-preparat), hadde statistisk signifikant høyere risiko for selvmord sammenliknet med de som fikk placebo.

Forfatterne understreker at dokumentasjonsgrunnlaget er mangelfullt grunnet uklar til høy risiko for systematiske skjevheter i de inkluderte studiene. Det er også heterogenitet (uforklart variasjon i behandlingseffekt) på tvers av studiene.

Tid og forventet effekt av antidepressiva

En systematisk oversikt utført av Varigonda og kollegaer (5) har evaluert respons og dosering av SSRI hos barn og unge under 18 år med en alvorlig depressiv lidelse. Oversikten er av lav kvalitet (AMSTAR 3 av 11), og forfatterne inkluderte 13 randomiserte studier med 3004 pasienter. Funn fra denne oversikten indikerer at behandling tidlig i forløpet gir bedre behandlingseffekt. Innen 2 ukers behandling fant forfatterne en statistisk signifikant bedring. Videre konkluderer forfatterne med at behandlingseffektene er lavere hos barn enn hos voksne sammenliknet med placebo. Det ble ikke funnet noen merverdi av økte maksimumdoser på behandlingseffekt.

Opplevelse av bivirkninger og måling av disse i studier av medikamentell behandling for depresjon

En systematisk oversikt av god kvalitet (AMSTAR 8 av 11) har evaluert såkalte «nocebo»-effekter knyttet til medikamentell behandling hos barn og unge med depresjon (6). Nocebo-effekt betegnes som opplevelsen av en negativ behandlingseffekt (for eksempel en bivirkning) forbundet med en ikke-virksom behandling (placebo). Opplevelsen av slike nocebo-effekter blir gjerne forklart med at pasienten har negative forventninger til behandlingen. Oversikten inkluderte 13 randomiserte studier med barn og unge under 19 år og sammenliknet antidepressiva med placebo (altså narremedisin). Forfatterne konkluderer med at barna og de unges opplevelser av bivirkninger var tilsvarende, både med hensyn til type og forekomst, uavhengig av om de fikk antidepressiva eller placebo. Kunnskapen om forventede bivirkninger av antidepressiva er derfor usikker. Denne usikkerheten skyldes den lave kvaliteten på studiene som har evaluert denne typen medikamenter, og kan forklares av blant annet hvilke forventninger deltakerne har til behandlingseffekter (inkludert bivirkninger). Dette avhenger av hvordan informasjonen blir gitt før og under studien og hvordan deltakerne blir fulgt opp. Videre understreker Rojas-Mirquez og kollegaer (6) at mange av bivirkningene rapportert av studiedeltakerne, slik som hodepine og magesmerter, er vanlige symptomer forbundet med depresjon. Det kan med andre ord være vanskelig å vite om det er medikamentene eller depresjonen som forårsaker disse negative opplevelsene. Forfatterne argumenterer for at man i legemiddelstudier også burde sammenlikne effektene av antidepressiva og placebo med en gruppe deltakere som verken får medikamenter eller placebobehandling.