Her omtaler vi oppsummert forskning om effekter av medikamentell behandling og kosttilskudd sammenliknet med placebo i behandling av barn og unge diagnostisert med en angstlidelse, som er utfyllende i forhold til hva som rapporteres i hovedkapittelet om angst. Forskning oppsummert i dette kapittelet er ikke gradert, men vi oppgir kvaliteten på hver enkelt systematisk oversikt med
AMSTAR-skår.
I Norge er det kun sertralin (et SSRI-preparat) som har godkjent indikasjon for medikamentell behandling av angstlidelser hos barn og ungdom under 18 år. Godkjent indikasjon er tvangslidelse til barn over 8 år. Annen medikamentell behandling av angstlidelser hos barn og ungdom under 18 år er utenfor godkjent indikasjon.
Den oppsummerte forskningen omtalt i dette kapittelet omfatter:
- Effekter av medikamentell behandling sammenliknet med placebo
- Effekter av d-cykloserin sammenliknet med placebo (i tillegg til psykologisk behandling)
- Betydningen av bakgrunnsfaktorer som finansieringskilde i medikament-placebo-studier
Effekter av medikamentell behandling sammenliknet med placebo
En systematisk oversikt har evaluert effekter av medikamentell behandling (SSRI og SNRI) i behandling av angst (AMSTAR 9 av 11) (1). Oversikten inkluderte 19 studier med 2498 deltakere med en gjennomsnittsalder på 11,6 år. 6 av disse studiene omfattet barn med angst og andre samtidige vansker som ADHD, autisme, atferdsforstyrrelser og andre internaliserende vansker. En nyere oversikt som ble identifisert i 2019 (AMSTAR 3 av 11) fant ingen ytterligere studier.
Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) brukes hovedsakelig for depresjon, men også mot angstlidelser. SSRI har blitt utviklet som alternativ til trisykliske antidepressiva for å redusere bivirkningsproblematikk.
Oversiktsforfatterne konkluderte med at SSRI som gruppe har en moderat til stor effekt sammenliknet med placebo på angstsymptomer (både når evaluert av kliniker og foreldre), funksjon, remisjon og klinisk respons (1). Les mer om selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) i legemiddelhåndboka her:
Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) brukes først og fremst mot depresjon, men også for generalisert angstlidelse, sosial fobi og panikklidelse. SNRI virker ved å hemme reopptaket av serotonin og noradrenalin.
Benzodiazepiner blir brukt for å dempe uro og engstelse, og for å redusere kramper og spenninger i kroppen. Benzodiazepiner misbrukes som rusmidler, ofte i kombinasjon med andre rusmidler som alkohol.
Dokumentasjonsgrunnlaget for bruk av benzodiazepiner hos barn er mangelfullt, og nytten av disse legemidlene er dermed usikker (1). Kun én liten studie ble identifisert med 15 deltakere, og effekter av benzodiazepiner ble målt på angst. Les mer om benzodiazepiner i Norsk legemiddelhåndbok her:
https://www.legemiddelhandboka.no/L5.1.1/Benzodiazepiner
Trisykliske antidepressiva (TCA) er en gruppe antidepressive medikamenter som har vært i bruk siden 1960-tallet. TCA virker ved å hemme reopptak av monoaminer (som serotonin og noradrenalin).
Oversikten oppsummerte også effekten av individuelle legemidler sammenliknet med placebo, herunder atomoksetin, klomipramin, fluoksetin, duloksetin, fluvoksamin, imipramin, paroksetin, sertralin, venlafaksin og klonazepin (1).
Effekter av disse legemidlene er i all hovedsak evaluert i kun 1 til 2 studier og med få deltakere. Alle disse ser ut til å gi en reduksjon i symptomer, og det er vanskelig å si noe sikkert om eventuelle forskjeller på tvers av preparatene.
Når det gjelder uønskede effekter, er det større sannsynlighet for opplevelse av fatigue hos barn og unge som bruker SNRI sammenliknet med placebo (RR 1,05, 95 % KI 0,71 til 3,10, n=290). Det er ellers stor usikkerhet og ingen statistisk signifikant forskjell mellom SNRI og placebo på andre utfall som frafall, magerelaterte bivirkninger, ulykker, atferdsendring, forkjølelse/infeksjon/allergi/hodepine.
For SSRI fant forfatterne det samme: ingen statistisk signifikant forskjell og brede konfidensintervall for frafall, magerelaterte bivirkninger, atferdsendring, forkjølelse/infeksjon/allergi, søvnproblemer, hodepine, ulykker, selvmordstanker og atferd – samt problemer med munntørrhet/vond smak i munnen.
Ved oppdatering av dokumentasjonsgrunnlaget i 2021 ble en ny systematisk oversikt som har sett på toleranse av SSRI hos barn og unge identifisert (4) (AMSTAR 4 av 11). Oversikten inkluderte 18 studier på bruk av SSRI (fluoksetin, sertralin, fluvoksamin og paroksetin) hos barn og unge under 18 år. 10 av studiene omfattet deltakere med angst og 8 omfattet deltakere med tvangslidelser. Varigheten av behandlingen var fra 8 til 16 uker og det var i mange tilfeller uklart hvor lang oppfølgingstiden i studiene var. Det var lav eller uklar risiko for systematiske skjevheter i de inkluderte studiene.
Forfatterne konkluderte med at SSRI-behandling med større sannsynlighet medfører uønskede hendelser som aktivering (RR 2.39, KI 0,05 til 0,13), magesmerter (RR 1,53, KI 0,03 til 0,16), søvnløshet (RR 1,93, KI 0,04 til 0,15), døsighet (RR 1,94, KI 0,04 til 0,16) og hodepine (RR 1,24, KI 0.00 til 0,14) sammenliknet med placebo. Det var også økt risiko for frafall grunnet uønskede hendelser blant de som fikk SSRI sammenliknet med placebo (RR 3,59, KI 0,02 til 0,07). Forfatterne rapporterte økt sannsynlighet for aktivering ved bruk av SSRI sammenliknet med SNRI, og at unge som opplever ubehag ved aktivering av SSRI, kan ha god effekt av SNRI. Det var ingen vesentlig forskjell i selvmordsatferd mellom de som fikk SSRI og placebo blant barn og unge med angstlidelse.
Det er også vanskelig å si noe sikkert om sannsynlighet for uønskede virkninger hos barn og unge når det gjelder bruk av benzodiazepiner og TCA. Dette fordi studiene som har evaluert disse preparatene hos barn og unge er små (henholdsvis 15 og 56 deltakere), noe som gjør det vanskelig å oppdage uønskede hendelser. Fra forskning på voksne vet man at benzodiazepiner er avhengighetsskapende, derfor er de frarådet brukt for barn og unge i Norge. TCA er også kjent for å kunne gi plagsomme bivirkninger som må følges opp systematisk.
For individuelle preparater konkluderte forfatterne med at atomoksetin, fluoksetin og paroksetin er forbundet med høyere sannsynlighet for alle bivirkninger samlet sett. Paroksetin er også forbundet med høyere sannsynlighet for atferdsendring, forkjølelse/infeksjon/allergi og søvnproblemer.
Atomoksetin, fluvoksamin og venlafaksin er forbundet med høyere sannsynlighet for magesmerter. Venlafaksin er også forbundet med større sannsynlighet for fatigue.
Imipramin gir større sannsynlighet for problemer med munntørrhet / vond smak i munnen / andre bivirkninger forbundet med munnen.
For sertralin, som er det mest aktuelle preparatet i Norge, er det ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene. Studiene er imidlertid få og for små til å kunne fange opp særlig viktige bivirkninger. For de fleste utfallene er derfor effektestimatene svært usikre og har brede konfidensintervall.
Effekter av d-cykloserin sammenliknet med placebo
Et annet legemiddel som har vært av internasjonal interesse i behandling av angstlidelser, er preparatet d-cykloserin, et antibiotikum som vanligvis brukes til å behandle tuberkulose. Hypotesen er at d-cykloserin kan forsterke effekten av psykologisk behandling ved å påvirke assosiativ læring. Det eksisterer ikke markedstillatelse for bruk av d-cykloserin for angstlidelser i Norge. Selv om legemiddelet dermed er av liten relevans for norske forhold, omtaler vi allikevel kunnskapen om d-cykloserin her da det kan være av faglig interesse.
Dokumentasjonsgrunnlaget består av en systematisk oversikt av god kvalitet (AMSTAR 11 av 11) utført av Ori og kollegaer (3). Oversikten omfatter studier hvor d-cykloserin ble brukt i tillegg til psykologisk behandling sammenliknet med psykologisk behandling / placebo.
Basert på 4 studier med barn og unge diagnostisert med ulike angstlidelser var effekten av d-cykloserin liten eller tilsvarende placebo målt ved behandlingsavslutning (RR 1,01, 95 % KI 0,78 til 1,31, n=121) og ved 3 til 12 måneders oppfølging (RR 0,86, 95 % KI 0,67 til 1,09, n=91).
Betydningen av bakgrunnsfaktorer som finansieringskilde i medikament-placebo-studier
En systematisk oversikt av Mossman og kollegaer (5) (AMSTAR 3 av 11) ble inkludert ved oppdatering av kapittelet i 2022. Forfatterne undersøkte typen finansieringskilde og hvorvidt dette har effekt på forskjeller i resultatene i randomiserte medikament-placebo-studier (SSRI). Formålet var å undersøke om studier finansiert av industrien ga andre resultater enn offentlig finansierte studier.
Oversikten omfatter 8642 deltakere i 49 studier, hvorav 13 hadde angst som utfall. De resterende vurderte effekt på depresjon. 19 medikamenter ble undersøkt blant deltakerne, som var i alderen 5 til 17 år og hadde generalisert angstlidelse, sosial- eller separasjonsangst (det reelle antallet deltakere som kun hadde angst er ikke rapportert i studiene).
Forfatterne konkluderer med at responsen på medisinering ikke var forskjellig i industrifinansierte og offentlig finansierte studier (gjennomsnitt -0,061+/-0,072, kredibelt intervall (KrI) -0,200 til 0,083, p = 0,34). Den viktigste forskjellen var hvor godt pasientene responderte på placebo. Det var for få studier til å konkludere sikkert rundt forskjeller mellom placebo- og medisin-respons for offentlig finansierte studier på angst sammenliknet med industrifinansierte. Men for alle studiene samlet, viste resultatene at i industrifinansierte studier var forskjellen mellom placebo- og medisinrespons mindre enn i offentlig finansierte studier. Forfatterne konkluderer med at dette tyder på at industrifinansierte studier ofte har implementeringsproblemer. Derfor kan man anta at industrifinansierte studier med høy placeboresponsrate og små medisin-placebo forskjeller er «feilede studier», heller enn studier med negative resultater. De bør dermed ikke brukes i systematiske oversikter eller meta-analyser som omhandler effektiviteten til SSRI-preparater for barn og unge med angst og depresjon.
Dokumentasjonsgrunnlaget er innhentet og kvalitetssikret av: Astrid Dahlgren, tidligere redaktør Tiltakshåndboka, Karianne Hammerstrøm Nilsen, redaktør Tiltakshåndboka RBUP Øst og Sør, Arild Bjørndal, tidligere direktør for stiftelsen som omfatter RBUP, RVTS Øst og RVTS Sør, Brynhildur Axelsdottir, seniorrådgiver RBUP Øst og Sør, og Ingrid Borren, forsker og assisterende redaktør Tiltakshåndboka, RBUP Øst og Sør.
(1) Wang Z, Whiteside S, Sim L, Farah W, Morrow A, Alsawas M. et al. Anxiety in Children. Comparative Effectiveness Review No. 192 [Internett]. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2017. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK476277/
(2) Strawn JR, Mills JA, Sauley BA, Welge JA. The impact of antidepressant dose and class on treatment Response in Pediatric Anxiety Disorders: A Meta-Analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2018;57(4):235-244.
(3) Ori R, Amos T, Bergman H, Soares-Weiser K, Ipser JC, Stein DJ. Augmentation of cognitive and behavioural therapies (CBT) with d-cycloserine for anxiety and related disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2015;5:1-131.
(4) Mills JA, Strawn JR. Antidepressant tolerability in pediatric anxiety and obsessive-compulsive disorders: a Bayesian hierarchical modelling meta-analyse. J Am Acad Child and Adoles Psychiatry. 2020;59(11):1240-1251.
(5) Mossman SA, Mills JA, Walkup JT, Strawn JR. The impact of failed antidepressant trials on outcomes in children and adolescents with anxiety and depression: A systematic review and meta-analysis. J Child Adolesc Psychopharm. 2021: 31(4).
