Her omtales oppsummert forskning om medikamentell behandling for ADHD og andre hyperkinetiske forstyrrelser, som er utfyllende i forhold til hva som rapporteres i hovedkapittelet om ADHD. Forskning oppsummert i dette kapittelet er ikke gradert, men vi oppgir kvaliteten på hver enkelt systematisk oversikt med AMSTAR-skår. Følgende temaer er omtalt her:
- Frafall fra behandling og opplevelse av bivirkninger
- Effekter av medisiner sammenliknet med placebo for barn og unge
- Forskning på barn under 5 år
- Forskning på barn og unge under 18 år
- Amfetamin sammenliknet med placebo
- Atomoksetin sammenliknet med placebo
- Bupropion sammenliknet med placebo
- Metylfenidat sammenliknet med placebo
- Kombinasjonsbehandling: metylfenidat og klonidin sammenliknet med placebo
- Metylfenidat og senere rusmisbruk
- Guanfacin sammenliknet med placebo
- Klonidin sammenliknet med placebo
- Modafinil sammenliknet med placebo
- Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) sammenliknet med placebo
- Viloksazin sammenliknet med placebo
- Trisykliske antidepressiva sammenliknet med placebo og annen medikamentell behandling (TCA)
- Desipramin sammenliknet med placebo
- Risperidon sammenliknet med placebo
- Aripiprazol sammenliknet med placebo
- Barn og unge som ikke responderer på metylfenidat
- Barn og unge som ikke responderer på atomoksetin
- Barn og unge som ikke responderer på stimulanter
- Effekter av medisiner for søvnproblemer hos barn med ADHD
- Effekter av medisiner for barn med ADHD og andre komorbide lidelser
- Hodepine som komorbiditet og bivirkning av medisiner
Ifølge Helsedirektoratet bør sentralstimulerende legemidler være førstevalget dersom det er indikasjon for utprøving av legemiddelbehandling. Hvis et barn eller ungdom har fått en ADHD-diagnose og det konkluderes med at legemidler bør prøves og pasient/pårørende ønsker det, vil neste trinn være en utprøvingsfase av medikament og dosering. (1)
Frafall fra behandling og opplevelse av bivirkninger
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra 2 systematiske oversikter (2,3). Studiene inkludert i oversiktene er også inkludert i andre systematiske oversikter rapportert nedenfor, men resultatene er likevel interessante fordi forskerne har sett på frafall og opplevelser samlet sett for flere medikamenter.
Oversikten av Riera og kollegaer (2) (AMSTAR 8 av 11) omfatter 63 studier med 11 788 barn og ungdommer diagnostisert med ADHD som fikk en form for medikamentell behandling. Behandlingen inkluderte metylfenidat, deksmetylfenidat, deksamfetamin, amfetamin, atomoksetin, bupropion, modafinil, guanfacin, klonidin, imipramin og desipramin.
Forfatterne konkluderer med at på tvers av alle studiene er det flere i placebogruppene som falt fra behandlingen på grunn av opplevelse av manglende effekt (19,6 % sammenliknet med 26 %, OR 0,68, 95 % KI 0,58 til 0,79).
Videre var det flere i medikamentgruppen som falt fra behandlingen på grunn av opplevelse av uønskede hendelser (4,5 % sammenliknet med 1,7 %, OR 1,82, 95 % KI 1,37 til 2,40). Mange rapporterte uønskede hendelser og forekomsten var høyere blant de som fikk medikamentell behandling sammenliknet med de som fikk placebo (72,2 % sammenliknet med 56,9 %, OR 2,09, 95 % KI 1,85 til 2,37). Forekomsten av alvorlige uønskede hendelser var sjelden, og med liten eller ingen forskjell mellom gruppene (1,8 % sammenliknet med 1,5 %, OR 1,00, 95 % KI 0,62 til 1,63).
Behandlingen i studiene varte i gjennomsnitt i 7,9 uker og mellom 3 og 18 uker. Psykoterapi ble gitt i 12,7 % av tilfellene.
Den systematiske oversikten utført av Hennissen og kollegaer (3) (AMSTAR 7 av 11) omfatter 18 studier med 5837 barn og unge mellom 3,5 og 18 år med ADHD eller symptomer på ADHD. Oversikten evaluerte effekter av sentralstimulerende og ikke-sentralstimulerende medikamenter på utfall relevant for hjerte-/karhelse. Medikamentene omfattet atomoksetin, metylfenidat og amfetamin.
Forfatterne konkluderer med en økning i systolisk og diastolisk blodtrykk for barn og unge som fikk amfetamin og atomoksetin, og en økning i systolisk blodtrykk for metylfenidat. Overordnet rapporterte 12,6 % av deltakerne som fikk medisin om uønskede effekter på hjerte- og karutfall. Det var liten eller ingen forskjell mellom medikamentene på alvorligheten av de uønskede effektene.
Oppfølgingstiden i studiene var kort (i gjennomsnitt 28,7 uker) og langtidseffektene er dermed usikre.
Effekter av medisiner sammenliknet med placebo for barn og unge
Overordnet sett er de fleste medikamenter utprøvd i små og få studier med kort oppfølgingstid, noen unntak finnes blant annet for metylfenidat, atomoksetin og amfetamin hvor det finnes mer dokumentasjon (dog uten forskning på langtidseffekter). Dette peker på store kunnskapshull i forskning på barn og unge når det gjelder medisiner. Forskningen som foreligger er oppsummert nedenfor; i alle disse studiene er medikamenter sammenliknet med placebo. For omtaler av forskning på direkte sammenlikninger (altså hvor et medikament er sammenliknet med et annet) må du gå til hovedomtalen.
Forskning på barn under 5 år
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4) (AMSTAR 11 av 11). Effekter av medisiner for de yngste er målt i 2 små studier. Barna i studiene er mellom 3 og 5 år, og i én av studiene hadde barna en autismespekter-diagnose eller annen utviklingsforstyrrelse. I begge disse studiene er det metylfenidat som er evaluert.
I Norge er metylfenidat et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (8). Metylfenidat er et amfetaminliknende preparat som blokkerer dopamintransportører og noradrenalintransportører. Derfor øker mengden dopamin lokalt.
I én av studiene ble metylfenidat gitt 1,25 mg og titrert basert på respons og toleranse, i den andre er dose ikke oppgitt. Oppfølgingstiden i studiene var kort og kun 4 uker.
Forfatterne konkluderer med at metylfenidat reduserte symptomer, men det er stor usikkerhet knyttet til dokumentasjonsgrunnlaget. Se også hovedomtalen hvor risperidon sammenliknet med metylfenidat er omtalt for barn under 5.
For barn under 5 som bruker metylfenidat, er det mangelfull kunnskap om alvorlige uønskede effekter, og langtidseffekter er ikke målt. Forfatterne konkluderer med at de som fikk metylfenidat hadde noe større vektendringer etter 4 uker enn placebogruppen. Forskjellen ble vurdert som klinisk viktig. I samme tidsrom var det liten eller ingen viktig forskjell på hjerterytme, blodtrykk og høyde.
Forskning på barn og unge under 18 år
Amfetamin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Punja og kollegaer (5) (AMSTAR 11 av 11). Oversikten omfatter 23 studier som sammenlikner amfetamin med placebo hos 2675 barn og unge mellom 3 og 17 år.
Amfetaminvarianten lisdeksamfetamin kan brukes av barn og unge under 18 år med ADHD, dersom de av ulike årsaker ikke har nytte av metylfenidat (8).
Forfatterne konkluderte med at lisdeksamfetamin muligens har en moderat effekt på ADHD-symptomer og skoleprestasjoner sammenliknet med placebo. Barn og unge som får amfetamin har imidlertid større sannsynlighet for å oppleve uønskede effekter som redusert appetitt, søvnforstyrrelser og magesmerter enn de som får placebo (5).
Ved oppdateringen av Tiltakshåndboka i 2019 konkluderer oversikten av NICE (4) med at det er mangelfull kunnskap om langtidseffekter på alvorlige bivirkninger. Ved korttidsoppfølging (<7 uker) finner man ingen klinisk viktig forskjell på blodtrykk. Det rapporteres imidlertid om økt sannsynlighet for vektreduksjon og søvnproblemer i samsvar med Punja og kollegaer (5).
Det foreligger ikke nok forskning til å kunne konkludere om det er forskjell i effekt mellom ulike amfetaminpreparater. Oppfølgingstiden i studiene var kort (mellom 7 og 49 dager) og langtidseffektene er dermed usikre.
Dokumentasjonsgrunnlaget er av lav kvalitet. Flere av studiene som har sammenliknet amfetamin med placebo har svakheter i hvordan de er utført, og det er stor uforklart variasjon i effekt på tvers av studiene (5). Det er sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.
Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (4) inkludert, denne bekrefter konklusjoner som fremgår av Punja og kollegaer (5). I tillegg fremgår det at det er liten eller ingen forskjell i frafall fra behandlingen mellom de som får lisdeksamfetamin og placebo. Se også hovedomtalen hvor lisdeksamfetamin er sammenliknet med metylfenidat.
Les mer om lisdeksamfetamin her.
Atomoksetin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den danske retningslinjen og systematiske oversikten utført av Sundhedsstyrelsen (7) (AMSTAR 4 av 11) samt andre supplerende systematiske oversikter som omfatter barn og unge mellom 6 og 18 år med ADHD (1,10-13).
I Norge er atomoksetin en noradrenalinreopptakshemmer og er et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (7). I motsetning til preparater som metylfenidat og amfetamin, er ikke atomoksetin sentralstimulerende og dermed ikke klassifisert som et narkotikum.
I studier hvor atomoksetin sammenliknes med placebo finner man moderat til stor effekt på ADHD-symptomer og atferdsforstyrrelser (10,11,13).
Atomoksetin kan imidlertid også gi viktige bivirkninger som hodepine, nedsatt appetitt, kvalme og oppkast (4,5,8,9). Sentralstimulerende legemidler er muligens også forbundet med søvnforstyrrelser (12).
Høyere dose atomoksetin (1,8/mg/kg/døgn) gir ikke større behandlingseffekt sammenliknet med lavere dose atomoksetin (0,5/mg/kg/døgn) (10).
En oversikt som evaluerte effekter av atomoksetin for barn og unge med samtidige tilstander som autisme, atferdsforstyrrelser, angst, bipolar lidelse, rusmisbruk, Tourettes og dysleksi, konkluderte med at atomoksetin reduserer ADHD-symptomer også hos disse barna og ungdommene (3).
Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (4) og kunnskapsoppsummeringen som ligger til grunn for de danske retningslinjene inkludert (13), disse bekrefter konklusjoner som fremgår av Sundhedsstyrelsen (7). I tillegg fremgår det at atomoksetin kan gi bedre livskvalitet. Når det gjelder uønskede effekter, rapporteres det en sannsynlig økning i angstsymptomer hos de som får atomoksetin (13). Utover det bekrefter oversiktene tidligere funn om vektreduksjon. Forfatterne finner imidlertid ingen viktig forskjell på søvnforstyrrelser eller frafall fra behandling.
Bupropion sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten omfatter 2 studier med 139 barn og unge som sammenlikner bupropion med placebo hos barn og unge i alderen 6 til 12 år.
Bupropion er en noradrenalin- og dopaminreopptakshemmer (NDRI) brukt i behandling av depresjon. I studiene ble bupropion gitt opptil 150mg/d (20-30kg), 200mg/d (30-40kg) and 250mg/d (>40kg).
Forfatterne konkluderer med en klinisk relevant effekt på ADHD-symptomer overordnet sett. Bupropion var også forbundet med større sannsynlighet for å falle fra behandlingen grunnet uønskede effekter, men det er stor usikkerhet knyttet til effektestimatet.
Oppfølgingstiden i studiene var kort og opptil 6 uker.
Se også hovedomtalen hvor bupropion er sammenliknet med metylfenidat.
Metylfenidat sammenliknet med placebo
Oversikten av Storebø og kollegaer (14) (AMSTAR 11 av 11) er den nyeste og største systematiske oversikten og inkluderte hele 185 randomiserte studier med totalt 12 245 barn og unge.
I Norge er metylfenidat et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (9). Metylfenidat er et amfetaminliknende preparat som blokkerer dopamintransportører og noradrenalintransportører. Derfor øker mengden dopamin lokalt.
Basert på den tilgjengelige forskningen har metylfenidat en moderat effekt på ADHD-symptomer og konsentrasjon sammenliknet med placebo. Det er også muligens fordelaktige effekter på livskvalitet (14). Oppfølgingstiden i studiene varierte stort i studiene, fra 1 til 425 dager.
Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble en ny oversikt utført av Kortekaas-Rijlarsdaam og kollegaer (15) (AMSTAR 6 av 11) inkludert. Denne oversikten så på effekter av skoleprestasjoner spesifikt og inkluderte 34 studier med 17 777 barn og unge i grunnskolen med ADHD. Forfatterne konkluderer med at metylfenidat forbedret matematikkproduktivitet (7,8 % økning, p<0,001), korrekte svar (3 % økning, p<0,001) og lesehastighet (SMD 0,47, p<0,001). Liten eller ingen forskjell ble funnet på leseferdigheter.
Én annen oversikt utført av Storebø og kollegaer (16) (AMSTAR 11 av 11) ble også inkludert på uønskede konsekvenser. Oversikten oppsummerer resultater fra 260 studier på barn og unge under 20 år. Forfatterne konkluderer med at sammenliknet med bruk av placebo øker bruk av metylfenidat risikoen for uønskede hendelser (RR 1.36, 95 % KI 1,17 til 1,57) basert på 2 studier med 72 005 deltakere. Det ble også funnet økt risiko for utvikling av psykose (RR 1,36, 95 % KI 1,17 til 1, 57) basert på 1 studie med 71 771 deltakere og arytmi RR 1,61, 95 % KI 1,48 til 1,74) basert på 1 studie med 1224 deltakere. Andre uønskede konsekvenser var søvnproblemer, nedsatt appetitt, hodepine og magesmerter.
Frafall fra behandling grunnet alvorlige bivirkninger var rapportert å være 1,20 %, og frafall grunnet ukjent alvorlighetsgrad var 7,30 %
Forskningen på effekter av metylfenidat må tolkes med stor forsiktighet. Storebø og kollegaer konkluderer at det for de fleste utfall er stor usikkerhet knyttet til effektestimatene (14,16). Det skyldes svakheter i hvordan studiene ble utført, variasjon i utførelse på tvers av studier, og kort oppfølgingstid i forhold til å kunne fange opp bivirkninger og å dokumentere effekter ut over de første ukene med behandling. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.
Dosering av metylfenidat i studiene varier. En systematisk oversikt utført av Ching og kollegaer (17) (AMSTAR 6 av 11) har gjennomgått litteraturen for å undersøke berettigelsene for dosering i studiene som har vært utført. Forfatterne konkluderer med at selv om noen studier gir en detaljert beskrivelse av valg av dose og titrering, er det for mange av studiene ukjent om dosestørrelse er tilfeldig valgt eller forskningsbasert. I videre forskning er det derfor behov for at valg av dosering blir tydelig beskrevet.
Ved oppdatering i 2023 ble to nye oversikter inkludert utført av Farhat og kollegaer (27) (AMSTAR 8 av 11) og av Vertessen og kollegaer (28) (AMSTAR 5 av 11).
Den førstnevnte oversikten omfatter 65 studier med til sammen 7877 barn og unge med gjennomsnittsalder 11 år, med ADHD. I 57 av studiene var behandlingen metylfenidat (MPH) mens i fjorten studier var det amfetaminer (AMP). Kontrollgruppene fikk placebo.
Resultatene med faste doser viste at når en økte dosene av både MPH og AMP så ble effekten større, men økte doser ga også mer sannsynlighet for frafall fra behandling på grunn av uønskede effekter. Effekten avtok utover 30 mg MPH eller 20 mg AMP i de fastdoserte studiene. I motsetning viste fleksible doser for både MPH og AMP økt effekt og redusert sannsynlighet for frafall fra behandling når dosen ble økt. Forfatterne konkluderer med at ytterligere forskning er nødvendig for å undersøke mulige langtidseffekter av bruk av høye doser sentralstimulerende midler i klinisk praksis.
Den sistnevnte oversikten omfatter 31 studier med til sammen 804 barn og unge i alderen 5-18 år med ADHD. Behandlingen besto av metylfenidat (MPH) og kontrollgruppene fikk placebo. Formålet var å bedre nevrokognitive funksjoner hos barna. Resultatene viste at metylfenidat var overlegent placebo i å forbedre ADHD-symptomer og et bredt spekter av nevrokognitive funksjoner med standardiserte gjennomsnittlige forskjeller fra 0,20 til 0,73. Forfatterne konkluderer med at viktigheten av å vurdere både nevrokognitive og symptomatiske aspekter ved ADHD i klinisk praksis.
Se også hovedomtalen hvor metylfenidat er sammenliknet med risperidon, atomoeksetin, lisdeksamfetamin, venlafaksin, buspiron, bupropion, modafinil, amantadin, klonidin og i kombinasjon med fluoksetin.
Kombinasjonsbehandling: metylfenidat og klonidin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten omfatter 3 studier med 6-14 år 263 barn og unge som sammenlikner kombinasjonsbehandling bestående av metylfenidat og klonidin sammenliknet med placebo. Gjennomsnittlig dose er det oppgitt til å være 0,25 mg/d til 0,6 mg/d for klonidin og 6,0 mg/d til 26,1mg/d for metylfenidat. I en av studiene hadde deltakerne også en ticsdiagnose.
Forfatterne konkluderer med en klinisk relevant effekt på ADHD-symptomer overordnet sett. Effekter av kombinasjonsbehandlingen på atferd og frafall fra behandlingen grunnet uønskede effekter er usikker.
Oppfølgingstiden i studien var kort og opptil 16 uker.
Metylfenidat og senere rusmisbruk
Risikoen for rusmisbruk er større for unge og voksne med en hyperkinetisk forstyrrelse (18). Det er derfor viktig å ha kunnskap om bruk av sentralstimulerende legemidler som metylfenidat øker denne risikoen. Kunnskapsgrunnlaget er hentet fra en systematisk oversikt utført av Humphreys og kollegaer (18). De har evaluert sammenhengen mellom bruk av stimulanter (metylfenidat) og sannsynligheten for å utvikle senere rusavhengighet og misbruk.
Om sammenhengen mellom metylfenidat og rusmisbruk
Humphreys og kollegaer (18) (AMSTAR 5 av 11) inkluderte longitudinelle studier av barn med ADHD som fikk stimulanter (metylfenidat) i barndommen og som målte bruk av rusmidler hos denne gruppen senere i livet.
Basert på 15 studier med totalt 2565 deltakere, fant de liten eller ingen sammenheng mellom bruk av simulanter i barndommen og senere rusbruk.
De konkluderer med at bruk av stimulanter ikke ser ut til å føre til økt rusbruk, men at metylfenidat heller ikke virker forebyggende på senere bruk av rusmidler. Bruk av rusmidler var målt på alkohol, kokain, marihuana, samt andre ikke-spesifikke rusmidler.
Guanfacin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (19) (AMSTAR 11 av 11). Den omfatter 3 studier som sammenlikner guanfacin med placebo for barn og unge mellom 6 og 17 år.
Guanfacin er en selektiv alfa2A-adrenerg reseptoragonist og er et langtidsvirkende, ikke-sentralstimulerende middel. Guanfacin er aktuelt for barn og unge som av ulike grunner ikke har nytte av stimulanter (19). I Norge har guanfacin ADHD som godkjent indikasjon hos barn og ungdom mellom 6 og 17 år.
Basert på den tilgjengelige forskningen opplever barn og unge som får guanfacin en reduksjon i ADHD-symptomer og færre atferdsforstyrrelser («oppositional symptoms»), men effekter på sosial fungering er usikker. Oppfølgingstiden i studiene var kort (<13 uker), og langtidseffektene er dermed usikre.
Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (4) inkludert, denne bekrefter tidligere konklusjoner.
Guanfacin kan gi en rekke bivirkninger som hodepine, tretthet, søvnighet, magesmerter og vektøkning (19). Det er en større prosentandel blant de som får guanfacin som rapporterer alvorlige bivirkninger (8,8 %), enn for de som får atomoksetin (1,8 %) og placebo (1,7 %).
Dokumentasjonsgrunnlaget omfatter også to oppfølgingsstudier på barn og unges bruk av guanfacin over en toårs periode. I disse studiene opplevde deltakerne en reduksjon i ADHD-symptomer, men det var også et svært høyt frafall fra behandling hvor om lag 80% sluttet med guanfacin i løpet av studieperioden.
I den oppdaterte oversikten av NICE (6) understrekes det at effekter på alvorlige uønskede hendelser er ukjent.
Dokumentasjonsgrunnlaget består av få studier med få deltakere, det er dermed sannsynlig at ny forskning vil påvirke konklusjonene.
Se også hovedomtalen hvor guanfacin er sammenliknet med atomoksetin.
Klonidin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4) (AMSTAR 11 av 11). Oversikten omfatter 4 studier som sammenlikner klonidin med placebo hos 397 barn og unge mellom 6-14 år.
Klonidin er et preparat som opprinnelig ble brukt til å behandle høyt blodtrykk, men som senere også har blitt benyttet for å behandle ulike angstlidelser samt ADHD. Ved ADHD er klonidin aktuelt for barn og unge som av ulike grunner ikke har nytte av stimulanter (23). Klonidin har ikke ADHD som godkjent indikasjon i Norge, men brukes i særskilte tilfeller og særlig ved tics eller tvangssymptomer. Klonidin ble i studiene gitt i doser på 0,2 til 0,6 mg/d.
Oversiktsforfatterne konkluderte med at samlet sett så ser klonidin ut til å redusere ADHD-symptomer totalt samt atferdsrelaterte mål. Det ser ikke ut til å være en viktig forskjell i frafall fra behandling blant de som får klonidin og de som får placebo. Det er heller ingen rapporterte alvorlige uønskede hendelser, men kun én studie har rapportert på dette og utvalget består kun av 236 barn og unge. Oppfølgingstiden i studiene er kort (<16 uker) og langtidseffektene er dermed usikre.
Det rapporteres at det er mangelfull dokumentasjon på alvorlige uønskede effekter på lengre sikt.
Ved korttidsoppfølging (<8-16 uker) er det ikke funnet klinisk viktige forskjeller på arytmi, blodtrykk, vekt, psykotiske symptomer, søvn og tics.
Se også hovedomtalen hvor klonidin er sammenliknet med metylfenidat, desipramin og karbamazepin.
Modafinil sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Wang og kollegaer (21) (AMSTAR 5 av 11). Oversikten omfatter 5 studier med 927 barn og unge mellom 6 og 17 år med ADHD, der modafinil ble sammenliknet med placebo.
Modafinil er et preparat som brukes ved narkolepsi. Preparatet antas å øke våkenhet og mentalt fokus. Modafinil kan forsøkes ved ADHD dersom legemiddelbehandling er ønsket og andre medikamenter ikke virker.
Basert på den tilgjengelige dokumentasjonen ga modafinil muligens en moderat reduksjon i ADHD-symptomer sammenliknet med placebo. Modafinil ble gitt i doser fra 170 til 425 mg / per dag.
Sannsynligheten for frafall fra behandlingen var lavere blant dem som fikk modafinil sammenliknet med dem som fikk placebo. Samtidig var det også større sannsynlighet for frafall fra behandling grunnet bivirkninger. Oppfølgingstiden var kort (<9 uker), og langtidseffektene er derfor usikre.
Ved oppdatering av Tiltakshåndboka i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (4) inkludert, denne bekrefter tidligere konklusjoner.
Når det gjelder alvorlige uønskede hendelser foreligger det ikke dokumentasjon for å kunne si noe om dette på lengre sikt.
Forskning viser at på kort sikt er det flere barn som rapportert hjertearytmi, psykosesymptomer og søvnforstyrrelser blant de som får modafinil sammenliknet med de som får placebo (målt ved korttidsoppfølging (5-9 uker). Disse forskjellene ble vurdert som klinisk viktige.
Se også hovedomtalen hvor modafinil er sammenliknet med metylfenidat
Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Park og kollegaer (22) (AMSTAR 2 av 11). Oversikten omfatter 6 placebokontrollerte studier med barn og unge mellom 6 og 17 år, der 5 undersøkte effekter av venlafaksin og 1 undersøkte effekter av duloksetin.
Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) er en gruppe antidepressive medikamenter som hemmer reopptaket fra og dermed inaktiveringen av serotonin og noradrenalin i synapsene. I Norge er de ikke vanlige å bruke ved diagnostisert ADHD.
Forfatterne konkluderte med at venlafaksin muligens gir en reduksjon i ADHD-symptomer (20-50%) sammenliknet med placebo etter 4 til 6 ukers behandling.
For duloksetin er det ikke mulig å trekke sikre konklusjoner, da dokumentasjonsgrunnlaget er for mangelfullt.
Venlafaksin og duloksetin ble rapportert å ha mulige bivirkninger som tretthet og nedsatt appetitt.
Dokumentasjonsgrunnlaget består av få og små studier, og det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner basert på disse funnene. Oppfølgingstiden i studiene var svært kort (mellom 4 og 6 uker), og langtidseffektene er derfor usikre. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne påvirke konklusjonene.
Viloksazin sammenliknet med placebo
Ved oppdatering i 2023 inkluderte vi en ny systematisk oversikt utført av Singh og kollegaer (29) (AMSTAR 7 av 11). Den omfatter 5 studier med til sammen 1605 barn og unge som var 6-17 år gamle og diagnostisert med ADHD. Behandlingen bestod av viloksazin og fikk sammenlikningsgruppene placebo. Varigheten av behandlingen var mellom 6 og 8 uker, med en vedlikeholdsfase i 5 til 6 uker.
Resultatene viste at behandlingsgruppen hadde større effekt sammenlignet med placebo (RR = 1,62 KI 1,36 til 1,93). Betydelig høyere antall pasienter viste forbedret skår på CGI-I skalaen (RR = 1,53 KI 1,32 til 1,78). I behandlingsgruppen hadde en høyere andel pasienter minst 1 bivirkning (RR = 1,52 KI 1,24 til 1,85) og forekomsten av uønskede effekter generelt var større (RR = 2,98 KI 0,67 til 13,3).
Trisykliske antidepressiva sammenliknet med placebo og annen medikamentell behandling
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Otasowie og kolleager (23) (AMSTAR 10 av 11). Oversikten omfatter 6 studier med 216 deltakere mellom 6 og 18 år. Studiene sammenlikner bruk av TCA med placebo. 5 av studiene sammenlikner desipramin med placebo og den sjette sammenlikner nortripylin med placebo.
Trisykliske antidepressiva (TCA) er en gruppe antidepressive medikamenter som antas å virke hemmende på reopptaket av nevrotransmitterne noradrenalin, dopamin og serotonin i nevroner i hjernen. I Norge blir de sjelden eller aldri brukt ved ADHD, kun når andre medikamenter ikke virker og det er et sterkt ønske om legemiddelbehandling.
Basert på foreliggende dokumentasjon har TCA muligens en relativt stor effekt på ADHD-symptomer sammenliknet med placebo ved korttidsoppfølging (<6 uker). TCA har imidlertid en rekke uønskede effekter bl.a. på systolisk blodtrykk og puls. Andre potensielt negative utfall forbundet med TCA-bruk er endring i appetitt, hodepine, forvirrethet, tretthet, søvnighet, synsforstyrrelser, tørr munn, ubehag i mage, økt svetting, forstoppelse og problemer med å tisse (urinretensjon).
Oversikten omfatter også en studie som sammenliknet desipramin med klonidin for barn og ungdom diagnostisert med ADHD og samtidig Tourettes. Studien var liten og inkluderte kun 68 deltakere. Forfatterne av oversikten konkluderte med at dokumentasjonsgrunnlaget er for mangelfullt til å trekke sikre konklusjoner, men at deltakerne som fikk desipramin i denne studien opplevde større reduksjon i ADHD-symptomer.
En studie som sammenliknet desipramin, klomipramin og metylfenidat er også inkludert i oversikten. Dessverre inkluderte studien kun 12 deltakere og det er dermed ikke mulig å trekke noen sikre konklusjoner om forskjell i effekt mellom disse legemidlene.
Dokumentasjonsgrunnlaget består av få og små studier, og det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner basert på disse funnene. Oppfølgingstiden i studiene er dessuten kort, og langtidseffektene er derfor ukjente. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.
Desipramin sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten omfatter 2 studier med 75 barn og unge med ADHD der desipramin ble sammenliknet med placebo. Alder er mangelfullt rapportert, men er i en studie oppgitt å være 7,2 til 13,6 år i snitt.
Dose er oppgitt litt forskjellig, men i en studie rapportert å være 3,5 mg per kg per dag.
I en av studiene hadde deltakerne Tourette eller kronisk tics.
Desipramin er et antidepressivt medikament og tilhører gruppen trisykliske antidepressiva (TCA). I studiene som har evaluert effekter av desipramin på unge med ADHD, er effekter målt på ADHD-symptomer. Her konkluderer forfatterne med en klinisk viktig forskjell for de som fikk desipramin sammenliknet med placebogruppen. Oppfølgingstiden i studiene var kort (<9 uker).
Når det gjelder alvorlige uønskede effekter, er langtidseffektene usikre. Forskningen som foreligger konkluderer med at desipramin ga større risiko for nedsatt appetitt, og søvnproblemer (kun kortidsoppfølging <6 uker).
Det var en forbedring i tics for de som fikk desipramin sammenliknet med placebo.
Se også hovedomtalen hvor desipramin er sammenliknet med klonidin.
Risperidon sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten omfatter 3 studier med 162 barn og unge med ADHD i alderen 6 til 18 der risperidon ble sammenliknet med placebo.
Risperidon er et annengenerasjons antipsykotika. Risperidon ble gitt i doser på 0,5 mg/d til 1mg/d. I én studie fikk alle deltakerne metylfenidat.
I en av studiene var deltakerne innlagt på grunn av gjentakende aggresjonsproblemer og atferdsforstyrrelser, og var karakterisert som å ha lavere intellektuelt nivå.
Forfatterne konkluderer med at risperidon ser ut til å bedre atferdsmål, men effektene på oppmerksomhet/hyperaktivitet og uønskede utfall er mer usikre. Oppfølgingstiden var opp til 24 uker.
Flere unge som fikk risperidon rapporterte uønskede effekter på skjelvinger og søvn sammenliknet med de som fikk placebo. Dette ble vurdert som klinisk viktig forskjell.
Det ble ikke funnet forskjell i vekt (målt ved < 6 måneder). Det er mangelfull dokumentasjon på langtidseffekter på alvorlige uønskede hendelser.
Aripiprazol sammenliknet med placebo
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten omfatter 1 studie med 43 barn og unge mellom 8 og 17 år med ADHD og bipolar lidelse der aripiprazol ble sammenliknet med placebo. Aripiprazol ble gitt i doser fra 5 til 20 mg/d.
Aripiprazol er et annengenerasjons antipsykotika.
Forfatterne konkluderer med at effektene av aripiprazol er usikre, kun ADHD-symptomer overordnet sett ble rapportert. Andre effekter er derfor ukjente.
Barn og unge som ikke responderer på metylfenidat
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten inkluderer 1 studie med 26 barn og unge (6 til 12 år) som fikk lisdeksamfetamin som substitusjon for metylfenidat sammenliknet med placebo. Merverdi av lisdeksamfetamin basert på denne studiene er usikker. Lisdeksamfetamin ble gitt i doser fra 30 til 70 mg per dag.
Forfatterne inkluderte også 1 studie med 267 barn og unge (gjennomsnittlig alder 10,6 år) som fikk lisdeksamfetamin sammenliknet med atomoksetin som substitusjon for metylfenidat. Her konkluderer forfatterne med klinisk viktig effekt i favør av lisdeksamfetamin for ADHD-totale symptomer, hyperaktivitet og uoppmerksomhet. Liten eller ingen forskjell ble funnet på frafall fra behandling grunnet uønskede effekter. Lisdeksamfetamin ble gitt som 52,5 mg per dag (snittdose). Atomoksetin ble gitt som 40,2 mg/dag (snittdose).
Les mer om lisdeksamfetamin her.
Barn og unge som ikke responderer på atomoksetin
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten inkluderer 1 studie med 17 barn (6-12 år) som har sett på utprøving av metylfenidat (gitt i tillegg til atomoksetin) for de som ikke responderer tilfredsstillende på metylfenidat. Metylfenidat ble i gjennomsnitt gitt i dose 1,02 mg / kg. Atomoksetin ble gitt i henholdsvis 1.7 mg / kg for metylfenidatgruppen, og i 1,09 mg / kg for placebogruppen.
Forfatterne konkluderer med at det ikke var noen forskjell på frafall fra behandling eller uønskede alvorlige sammenliknet med placebo.
Andre utfall var ikke målt.
Barn og unge som ikke responderer på stimulanter
Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (4). Oversikten inkluderer 1 studie med 300 barn og unge (6 til 17 år) som har sett på utprøving av guanfacin for de som ikke responderer tilfredsstillende på stimulanter.
Forfatterne konkluderer med en mulig klinisk viktig forskjell på ADHD-symptomer, men også klinisk skade som frafall fra behandlingen grunnet uønskede effekter og større sannsynlighet for innleggelse på sykehus samt varig skade. Guanfacin ble gitt som 0,088 mg / kg/ dag.
For denne gruppen unge finnes det også 1 studie med 198 barn og unge (6 til 17 år) som har sammenliknet klonidin med placebo (i tillegg til stimulanter). Barn og unge som fikk klonidin hadde noe bedre utfall på ADHD-relaterte utfall og noe større sannsynlighet for å falle fra behandling grunnet uønskede effekter. Forfatterne vurderer imidlertid ikke disse forskjellene som klinisk viktige. Klonidin ble gitt som 0,3 mg per dag.
Effekter av medisiner for søvnproblemer hos barn med ADHD
En oversikt av Anand og kollegaer (24) (AMSTAR 6 av 11) har evaluert effekter av medisiner i behandling av atferdsrelatert insomni hos barn og unge under 18 år med ADHD. Forfatterne inkluderte 12 studier.
Det ble søkt etter studier på klonidin, melatonin (et hormon), zolpidem (benzodiazepinlignende hypnotika), zopiklon (benzodiazepinlignende hypnotika), teanin (en aminosyreanalog av de proteinogene aminosyrene L-glutamat og L-glutamin som finnes hovedsakelig i spesielle plante- og sopparter) og guanfacin.
Forfatterne konkluderer med at det er stor usikkerhet knyttet til medikamentell behandling av søvnvansker hos denne gruppen. De rapporterer imidlertid en forbedring i tid til innsovning og søvnvarighet hos de som fikk klonidin, melatonin og teanin. Preparatene ble godt tolerert med milde til moderate uønskede effekter.
Liten eller ingen effkt ble funnet for zolpidem, zopiklon og guanfacin sammenliknet med placebo. Zolpidem var assosiert med nevropsykiatriske uønskede effekter. Zopiklon og guanfacin ble godt tolerert med milde til moderate uønskede effekter.
Effekter av melatonin er også evaluert i en oversikt av NICE (25). De konkluderer i samsvar med Anand og kollegaer (24). Basert på tilgjengelig dokumentasjon kan et inntak av melatonin (3 til 6 mg daglig) gi om lag 20 minutter raskere innsovning, og gi en lengre søvnvarighet med omlag 15 til 20 minutter.
Oversikten til NICE (25) og i oppdatert utgave (4) inkluderer også to oppfølgingsstudier over melatoninbruk hos barn over tid. I den første studien ble barna fulgt opp i snitt 18 måneder (28). Kun milde bivirkninger som hodepine og svimmelhet ble rapportert som en mulig konsekvens av melatoninbruk. Den andre studien er en oppfølgingsstudie med 94 barn fulgt opp over 4 år. Her rapporteres det litt ulike uønskede effekter, men få av disse er felles på tvers av populasjonen. Forfatterne konkluderer med at det er en rekke svakheter ved studien.
Atomoksetin for barn og unge med samtidig ADHD- og angstdiagnose
Khoodoruth og kollegaer (30) (AMSTAR 5 av 11) har undersøkt effekten av atomoksetin for barn og unge som har ADHD og samtidig angst-diagnose. Kombinasjonen av disse to diagnosene er blant de vanligste kombinasjonene for barn og unge med ADHD. Forfatterne inkluderte 4 studier med 305 barn/ungdommer som hadde en gjennomsnittsalder på 11,4 år (hovedsakelig gutter).
2 av studiene adresserte bruken av atomoksetin for barn med både angst og ADHD. En studie inkluderte både undergrupper av barn med angst og ADHD, og de med ADHD uten angst. Den siste inkluderte barn og unge med ADHD, men med angstsymptomer på et nivå som ikke nådde en angstdiagnose.
Variasjonen i gjennomsnittlig medisindose var 1,3 til 1,52 mg./kg./dag, med en varighet på 8 til 13 uker. I to av studiene ble det brukt en angstskala der foreldrene rapporterte (subskala for angst fra CPRS-R). Sammenliknet med placebo (cross-over-trial) hadde atomoksetin 9,4 % forbedring i angstsymptomer hos de som hadde begge diagnoser. Sammenliknet med metylfenidat, viste atomoksetin mer uttalt nedgang i angstskårer (22,2 %) så tidlig som den andre uka blant de med mildere angstsymptomer, men resultatet var ikke statistisk signifikant. Videre var angstskårene signifikant lavere iblant de barna som ble behandlet med atomoksetin, med en størrelsesorden på 48 % forbedring i uke 8.
De to resterende studiene brukte en angstskala der barna selv rapporterte sine symptomer (MASC). En av disse konkluderte med at angstsymptomene forbedret seg med 8,9 % sammenliknet med placebo. Den andre fant at kombinasjonsterapi med fluoksetin og atmoksetin førte til en 28 % forbedring i angstsymptomer, sammenliknet med 23 % i gruppa som kun fikk atomoksetin. En av studiene inkluderte også klinikers vurdering av barnet, og denne viste en signifikant forbedring på 26 % i atomoksetingruppa sammenliknet med placebo.
Effekter av medisiner for barn med ADHD og andre komorbide lidelser
En systematisk oversikt utført av Tsujii og kollegaer (31) (AMSTAR 6 av 11) ble inkludert ved oppdatering i 2023. Oversikten omfatter 69 publikasjoner; 5 meta-analyser, 37 RCT-er, 16 kohortstudier og 11 case-studier. Målet med oversikten var å undersøke effekt og sikkerhet av medikamentell behandling hos barn og unge med ADHD og komorbide lidelser som autismespekterforstyrrelser, atferdsforstyrrelser, Tourettes og andre tic-lidelser, angst og depressive lidelser. Barnas gjennomsnittsalder i effektstudiene og meta-analysene var mellom 7,3 og 14,6 år, mens i kohortstudiene var alderen på barna mellom 3-18 år. Medisinene som var undersøkt var amfetaminer, metylfenidat, atomoksetin (ATX) og guanfacin.
Resultatene fra RCT-ene antyder at det er begrenset informasjon om effektivitet og bivirkninger av medisiner hos barn og unge med ADHD og samtidig annen lidelse.Antall og typer bivirkninger hos barn med komorbide lidelser var i samsvar med de hos barn uten komorbide lidelser, men behandlingen bør individualiseres for å sikre at barn tåler den laveste effektive dosen.
Hodepine som komorbiditet og bivirkning av medisiner
En systematisk oversikt utført av Pan og kollegaer (32) (AMSTAR 9 av 11) ble inkludert ved oppdatering i 2023. Oversikten omfatter 13 epidemiologiske studier (case-kontroll og tverrsnittsstudier) og 58 randomiserte forsøk. Antall deltakere var 2 732 434 barn og unge i alderen 5-18 år, med ADHD.
Resultatene fra de epidemiologiske studiene viste en sammenheng mellom hodepine og ADHD (OR = 2,01, KI 1,63 til 2,46). de randomiserte kontrollerte forsøkene viste at tre medikamenter var forbundet med økt hodepine sammenliknet med placebo; atomoksetin (OR = 1,29, KI 1,06 til 1,56), guanfacin (OR = 1,43, KI 1,12 til 1,82) og metylfenidat (OR = 1,33, KI 1,09 til 1,63). Ellers viser resultatene at hodepine er vanlig hos barn med ADHD, både som en del av symptombildet og som en bivirkning av enkelte medisiner. Overvåking og strategier for å behandle hodepine ved ADHD generelt og ved medikamentell behandling anbefales.
Dokumentasjonsgrunnlaget er innhentet og kvalitetssikret av: Astrid Dahlgren, tidligere seksjonsleder RBUP Øst og Sør / tidligere redaktør Håndboka, Lise Mette Eidet, tidligere rådgiver RBUP Øst og Sør, Mari Elvsåshagen, bibliotekar RBUP Øst og Sør, Arild Bjørndal, tidligere direktør for stiftelsen som omfatter RBUP, RVTS Øst og RVTS Sør og Sanja Panjkovic, spesialist i barne- og ungdomspsykiatri RBUP Øst og Sør.
Dokumentasjonsgrunnlaget inkludert i 2023 er innhentet og kvalitetssikret av: Ingrid Borren, forsker, Karianne Hammerstrøm Nilsen, redaktør Tiltakshåndboka, Mari Elvsåshagen, seniorkonsulent og Brynhildur Axelsdottir, seniorrådgiver alle ved RBUP Øst og Sør
(1) Helsedirektoratet. ADHD Nasjonal faglig retningslinje. Legemiddelbehandling av ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse. Kapittel 2.4. 2022. Først publisert: 29. Februar 2016. Siste faglige endring: 4. Mai 2022. Hentet 12. Februar 2024: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/adhd/behandling-og-oppfolging-av-adhd-hyperkinetisk-forstyrrelse/legemiddelbehandling-av-adhd-hyperkinetisk-forstyrrelse#dersom-det-er-indikasjon-for-utproving-av-legemiddelbehandling-ved-adhd-hyperkinetisk
(2) Riera, M, Castells, X, Tobias, A, Cunill, R, Blanco, L, Capella, D. Discontinuation of pharmacological treatment of children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: meta-analysis of 63 studies enrolling 11,788 patients. Psychopharmacology. 2015;234(17):2657-71. doi: 10.1007/s00213-017-4662-1
(3) Hennissen, L, Bakker, J, Banaschewski, T, Carucci, S, Coghill, D, Danckaerts, M, et al. Cardiovascular effects of stimulant and non-stimulant medication for children and adolescents with ADHD: A systematic review and meta-analysis of trials of methylphenidate, amphetamines and atomoxetine. CNS Drugs. 2017;31(3):199-215. doi: 10.1007/s40263-017-0410-7
(4) National Institute for Health and Care Excellence (Great Britain) & National Guideline Centre (Storbritannia). Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management. 2018 [hentet 15.05.2020] Tilgjengelig fra https://www.nice.org.uk/guidance/ng87/evidence
(5) Punja S, Shamseer L, Hartling L, Urichuk L, Vandermeer B, Nikles J, Vohra S. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2016, 2. Art. No.: CD009996. doi: 10.1002/14651858.CD009996.pub2.
(6) Helsedirektoratet. ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging [Internett]. Oslo: Helsedirektoratet; 2017 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/adh
(7) Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for utredning og behandling av ADHD hos børn og unge [Internett]. København: Sundhedsstyrelsen; 2014 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.sst.dk/da/nyheder/2014/national-klinisk-retningslinje-adhd
(8) Gayleard, JL, Mychailyszyn, MP. Atomoxetine treatment for children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): a comprehensive meta-analysis of outcomes on parent-rated core symptomatology. Attention Deficit and Hyperactivity. Attention deficit and hyperactivity Disorders. 2017;9(3):149-60. https://doi.org/10.1007/s12402-017-0216-y
(9) Kidwell, KM, Van Dyk, TR, Lundahl, A, Nelson, TD. Stimulant Medications and Sleep for Youth With ADHD: A Meta-analysis. Pediatrics. 2015;136(6):1144-53. doi: 10.1542/peds.2015-1708
(10) Hutchison, SL, Ghuman, JK, Ghuman, HS, Karpov, I, Schuster, JM. Efficacy of atomoksetin in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in patients with common comorbidities in children, adolescents and adults: a review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2016;6(5):317-34. doi: 10.1177/2045125316647686
(11) Clavenna, A, Bonati, M, Safety of medicines used for ADHD in children: a review of published prospective clinical trials. Archives of Disease in Childhood. 2014;99:866-72. doi: 10.1136/archdischild-2013-304170
(12) Maia, CR, Cortese, S, Caye, A, Deakin, TK, Polanczyk, GV, Polanczyk, CA, et al. Long-Term Efficacy of Methylphenidate Immediate-Release for the Treatment of Childhood ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Attention Disorders. 2017;21(1):3-13. doi: 10.1177/108705471455964
(13) Sundhedsstyrelsen. Udredning og behandling af ADHD hos børn og unge: National klinisk retningslinje. 2018. København: Sundhedsstyrelsen [hentet 15.05.2020] Tilgjengelig fra https://www.sst.dk/da/udgivelser/2018/nkr-adhd-hos-boern-og-unge
(14) Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, Nilausen TD, Skoog M, Holmskov M, Rosendal S, Groth C, Magnusson FL, Moreira‐Maia CR, Gillies D, Buch Rasmussen K, Gauci D, Zwi M, Kirubakaran R, Forsbøl B, Simonsen E, Gluud C. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, 11. Art. No.: CD009885. DOI: 10.1002/14651858.CD009885.pub2.
(15) Kortekaas-Rijlaarsdam, A.F., Luman, M., Sonuga-Barke, E. et al. Does methylphenidate improve academic performance? A systematic review and meta-analysis. European Child & Adolescent Psychiatry (2019); 28, 155–164. https://doi.org/10.1007/s00787-018-1106-3
(16) Storebø OJ, Pedersen N, Ramstad E, Kielsholm ML, Nielsen SS, Krogh HB, Moreira‐Maia CR, Magnusson FL, Holmskov M, Gerner T, Skoog M, Rosendal S, Groth C, Gillies D, Buch Rasmussen K, Gauci D, Zwi M, Kirubakaran R, Håkonsen SJ, Aagaard L, Simonsen E, Gluud C. Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents – assessment of adverse events in non‐randomised studies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018; 5. Art. No.: CD012069. DOI: 10.1002/14651858.CD012069.pub2.
(17) Ching C, Eslick GD, Poulton AS. Evaluation of Methylphenidate Safety and Maximum-Dose Titration Rationale in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-analysis . JAMA Pediatrics. 2019;173(7):630–639. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.0905
(18) Humphreys, KL, Eng, T, Lee, SS. Stimulant Medication and Substance Use Outcomes A Meta-analysis. Jama Psychiatry. 2013;70:740-49. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.1273
(19) NICE. Attention deficit hyperactivity disorder in children and young people: guanfacine prolongued disease [Internett]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2016 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esnm70/chapter/Key-points-from-the-evidence
(20) NICE. Attention deficit hyperactivity disorder in children and young people: clonidine prolongued disease [Internett]. London: National Institute for Health andCare Excellence (NICE); 2013 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esuom8/chapter/Key-points-from-the-evidence
(21) Wang, SM, Han, C, Lee, SJ, Jun, TY, Patkar, AA, Masand, PS, et al. Modafinil for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: A meta-analysis. Journal of Psychiatric Research. 2017;84:292-300. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.09.034
(22) Park, P, Caballero, J, Omidian, H. Use of serotonin norepinephrine reuptake inhibitors in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in pediatrics. Annals of Pharmacotherapy. 2014;48:86-92. doi: 10.1177/1060028013506561
(23) Otasowie, J, Castells, X, Ehimare, UP, Smith, CH. Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(9):1-92. DOI: 10.1002/14651858.CD006997.pub2.
(24) Anand, S., Tong, H., Besag, F.M.C. et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Drugs for Treating Behavioural Insomnia in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review with Methodological Quality Assessment. Pediatric Drugs. 2017; 19, 235–250. https://doi.org/10.1007/s40272-017-0224-6
(25) NICE. Sleep disorders in children and young people with attention deficit hyperactivity disorder: melatonin [Internett]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2013 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esuom2/chapter/Key-points-from-the-evidence
(26) Hartz, I, Handal, M, Tverdal, A, Skurtveit, S. Paediatric Off-Label Use of Melatonin – A Register Linkage Study between the Norwegian Prescription Database and Patient Register. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(4):267-73. doi: 10.1111/bcpt.12411
(27) Farhat LC, Flores JM, Behling E, Avila-Quintero VJ, Lombroso A, Cortese S, et al. The effects of stimulant dose and dosing strategy on treatment outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis. Mol Psychiatry. 2022;27(3):1562-1572
(28) Vertessen K, Luman M, Staff A, Bet P, de Vries R, Twisk J, et al. Meta-analysis: Does-dependent Effects of Methylphenidate on Neurocognitive Functioning in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2022;61(5):626-646.
(29) Singh A, Balasdundaram MK and Singh A. Viloxazine for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J Cent Nerv Syst Dis. 2022; 14
(30) Khoodoruth MAS, Ouanes S, Khan YS. A systematic review of the use of atomoxetine for management of comorbid anxiety disorders in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder. Research in developmental disabilities (2022); 128. https://doi.org/10.1016/j.ridd.2022.104275
(31) Tsujii N, Usami M, Naya N, Tsuji T, Mishima H, Horie J, et al. Efficacy and Safety of Medication for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents with Common Comorbidities: A Systematic Review. Neurol Ther. 2021;10(2):499-522.
(32) Pan P-Y, Jonsson U, Cakmak SSS, Häge A, Hohmann S, Norrman HN et al. Headache in ADHD as comorbidity and a side effect of medications: a systematic review and meta-analysis. Psych Med. 2021;52:14-25.