Mer om medikamentell behandling av barn og unge diagnostisert med ADHD

 

Her omtales oppsummert forskning om medikamentell behandling for ADHD og andre hyperkinetiske forstyrrelser, som er utfyllende i forhold til hva som rapporteres i hovedkapittelet om ADHD. Forskning oppsummert i dette kapittelet er ikke gradert, men vi oppgir kvaliteten på hver enkelt systematisk oversikt med AMSTAR-skår. Følgende temaer er omtalt her:

 

Nettverksanalyse: indirekte sammenlikninger av medikamenter

Luan og kollegaer (1) har evaluert indirekte sammenlikninger av placebokontrollerte studier på medikamentell behandling av barn og unge under 18 år med ADHD. I nettverksanalyser utnytter man statistiske teknikker som gjør det mulig å vurdere medikamenters relative effekt, selv om de ikke er direkte sammenliknet med hverandre i én og samme studie. Oversikten utført av Luan og kollegaer (1) (AMSTAR 8 av 11) inkluderer 73 studier som har evaluert bupropion, guanfacin, lisdeksamfetamin, klonidin, metylfenidat og atomoksetin.

Basert på tilgjengelig dokumentasjon viser indirekte sammenlikninger at lisdeksamfetamin har størst effekt, etterfulgt av metylfenidat (4). Stimulanter som disse er imidlertid forbundet med alvorlige bivirkninger som hjerte- og karsykdom. Når det gjelder ikke-stimulantene som er antatt å ha mindre alvorlige bivirkninger, konkluderer forfatterne med at klonidin er å foretrekke etterfulgt av atomoksetin og guanfacin.

Dokumentasjonsgrunnlaget har imidlertid begrensinger, blant annet kan ikke denne typen analyser erstatte direkte sammenlikninger i randomiserte studier. Videre hadde mange av studiene kort oppfølgingstid og på tvers av studiene var det stor variasjon i dosering.

Ved oppdatering av Håndboka i 2020 ble en ny nettverksanalyse på medikamentell behandling identifisert (2). Oversikten utført av Cortese og kollegaer (AMSTAR 9 av 11) konkluderer i tråd med tidligere funn (1).

 

Nettverksanalyse: indirekte sammenlikninger av medikamentell behandling og ikke-medikamentell behandling

Català-López og kollegaer (3) (AMSTAR 10 av 11) har evaluert indirekte sammenlikninger av placebokontrollerte studier på medikamentell behandling samt andre behandlingsformer (herunder en rekke psykologiske behandlingsformer og alternative tiltak som kosttilskudd). Forfatterne inkluderte 190 studier med barn og unge under 18 år (gjennomsnittsalder 10 år) med ADHD, herunder studier hvor deltakerne hadde andre samtidige tilstander som angst, depresjon, atferdsforstyrrelser og somatiske tilstander som kan gi ADHD.

Atferdsterapi (alene eller i kombinasjon med stimulanter), stimulanter og ikke-stimulanter hadde alle en effekt sammenliknet med placebo.

Atferdsterapi i kombinasjon med stimulanter var mer effektive enn stimulanter og ikke- stimulanter alene.

Stimulanter som ene-behandling var mer effektiv enn atferdsterapi, kognitiv trening og ikke-stimulanter.

Atferdsterapi og stimulanter alene eller i kombinasjon hadde best profil på akseptabilitet. Stimulanter og ikke-stimulanter var godt tolerert.

Som i oversikten beskrevet over av Luan (1), finner Català-López og kollegaer (3) at blant legemidlene er metylfenidat og amfetamin de beste alternativene. De konkluderer videre med at de fleste legemidlene var forbundet med uønskede effekter (som anoreksi, vekttap og søvnløshet). 

 

Frafall fra behandling og opplevelse av bivirkninger

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra 2 systematiske oversikter (4,5). Studiene inkludert i oversiktene er også inkludert i andre systematiske oversikter rapportert nedenfor, men resultatene er likevel interessante fordi forskerne har sett på frafall og opplevelser samlet sett for flere medikamenter.

Oversikten av Riera og kollegaer (4) (AMSTAR 8 av 11) omfatter 63 studier med 11 788 barn og ungdommer diagnostisert med ADHD som fikk en form for medikamentell behandling. Behandlingen inkluderte metylfenidat, deksmetylfenidat, deksamfetamin, amfetamin, atomoksetin, bupropion, modafinil, guanfacin, klonidin, imipramin og desipramin.

Forfatterne konkluderer med at på tvers av alle studiene er det flere i placebogruppene som falt fra behandlingen på grunn av opplevelse av manglende effekt (19,6 % sammenliknet med 26 %, OR 0,68, 95 % KI 0,58 til 0,79).

Videre var det flere i medikamentgruppen som falt fra behandlingen på grunn av opplevelse av uønskede hendelser (4,5 % sammenliknet med 1,7 %, OR 1,82, 95 % KI 1,37 til 2,40). Mange rapporterte uønskede hendelser og forekomsten var høyere blant de som fikk medikamentell behandling sammenliknet med de som fikk placebo (72,2 % sammenliknet med 56,9 %, OR 2,09, 95 % KI 1,85 til 2,37). Forekomsten av alvorlige uønskede hendelser var sjelden, og med liten eller ingen forskjell mellom gruppene (1,8 % sammenliknet med 1,5 %, OR 1,00, 95 % KI 0,62 til 1,63).

Behandlingen i studiene varte i gjennomsnitt i 7,9 uker og mellom 3 og 18 uker. Psykoterapi ble gitt i 12,7 % av tilfellene.

Den systematiske oversikten utført av Hennissen og kollegaer (5) (AMSTAR 7 av 11) omfatter 18 studier med 5837 barn og unge mellom 3,5 og 18 år med ADHD eller symptomer på ADHD. Oversikten evaluerte effekter av sentralstimulerende og ikke-sentralstimulerende medikamenter på utfall relevant for hjerte-/karhelse. Medikamentene omfattet atomoksetin, metylfenidat og amfetamin.

Forfatterne konkluderer med en økning i systolisk og diastolisk blodtrykk for barn og unge som fikk amfetamin og atomoksetin, og en økning i systolisk blodtrykk for metylfenidat. Overordnet rapporterte 12,6 % av deltakerne som fikk medisin om uønskede effekter på hjerte- og karutfall. Det var liten eller ingen forskjell mellom medikamentene på alvorligheten av de uønskede effektene.

Oppfølgingstiden i studiene var kort (i gjennomsnitt 28,7 uker) og langtidseffektene er dermed usikre.

 

Effekter av medisiner sammenliknet med placebo for barn og unge

Overordnet sett er de fleste medikamenter utprøvd i små og få studier med kort oppfølgingstid, noen unntak finnes blant annet for metylfenidat, atomoksetin og amfetamin hvor det finnes mer dokumentasjon (dog uten forskning på langtidseffekter). Dette peker på store kunnskapshull i forskning på barn og unge når det gjelder medisiner. Forskningen som foreligger er oppsummert nedenfor; i alle disse studiene er medikamenter sammenliknet med placebo. For omtaler av forskning på direkte sammenlikninger (altså hvor et medikament er sammenliknet med et annet) må du gå til hovedomtalen.

 

Forskning på barn under 5 år

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6) (AMSTAR 11 av 11). Effekter av medisiner for de yngste er målt i 2 små studier. Barna i studiene er mellom 3 og 5 år, og i én av studiene hadde barna en autismespekter-diagnose eller annen utviklingsforstyrrelse. I begge disse studiene er det metylfenidat som er evaluert.

I Norge er metylfenidat et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (8). Metylfenidat er et amfetaminliknende preparat som blokkerer dopamintransportører og noradrenalintransportører. Derfor øker mengden dopamin lokalt.

I én av studiene ble metylfenidat gitt 1.25 mg og titrert basert på respons og toleranse, i den andre er dose ikke oppgitt. Oppfølgingstiden i studiene var kort og kun 4 uker.

Forfatterne konkluderer med at metylfenidat reduserte symptomer, men det er stor usikkerhet knyttet til dokumentasjonsgrunnlaget. Se også hovedomtalen hvor risperidon sammenliknet med metylfenidat er omtalt for barn under 5.

For barn under 5 som bruker metylfenidat, er det mangelfull kunnskap om alvorlige uønskede effekter, og langtidseffekter er ikke målt. Forfatterne konkluderer med at de som fikk metylfenidat hadde noe større vektendringer etter 4 uker enn placebogruppen. Forskjellen ble vurdert som klinisk viktig. I samme tidsrom var det liten eller ingen viktig forskjell på hjerterytme, blodtrykk og høyde.

 

Forskning på barn og unge under 18 år

 

Amfetamin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Punja og kollegaer (7) (AMSTAR 11 av 11). Oversikten omfatter 23 studier som sammenlikner amfetamin med placebo hos 2675 barn og unge mellom 3 og 17 år.

Amfetaminvarianten lisdeksamfetamin kan brukes av barn og unge under 18 år med ADHD, dersom de av ulike årsaker ikke har nytte av metylfenidat (8).

Forfatterne konkluderte med at lisdeksamfetamin muligens har en moderat effekt på ADHD-symptomer og skoleprestasjoner sammenliknet med placebo. Barn og unge som får amfetamin har imidlertid større sannsynlighet for å oppleve uønskede effekter som redusert appetitt, søvnforstyrrelser og magesmerter enn de som får placebo (7).  

Ved oppdateringen av Håndboka i 2019 konkluderer oversikten av NICE (6) med at det er mangelfull kunnskap om langtidseffekter på alvorlige bivirkninger. Ved korttidsoppfølging (<7 uker) finner man ingen klinisk viktig forskjell på blodtrykk. Det rapporteres imidlertid om økt sannsynlighet for vektreduksjon og søvnproblemer i samsvar med Punja og kollegaer (7).

Det foreligger ikke nok forskning til å kunne konkludere om det er forskjell i effekt mellom ulike amfetaminpreparater. Oppfølgingstiden i studiene var kort (mellom 7 og 49 dager) og langtidseffektene er dermed usikre.

Dokumentasjonsgrunnlaget er av lav kvalitet. Flere av studiene som har sammenliknet amfetamin med placebo har svakheter i hvordan de er utført, og det er stor uforklart variasjon i effekt på tvers av studiene (7). Det er sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.

Ved oppdatering av Oppslagsverket i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (6) inkludert, denne bekrefter konklusjoner som fremgår av Punja og kollegaer (7). I tillegg fremgår det at det er liten eller ingen forskjell i frafall fra behandlingen mellom de som får lisdeksamfetamin og placebo. Se også hovedomtalen hvor lisdeksamfetamin er sammenliknet med metylfenidat.

Les mer om lisdeksamfetamin her. 

 

Atomoksetin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den danske retningslinjen og systematiske oversikten utført av Sundhedsstyrelsen (9) (AMSTAR 4 av 11) samt andre supplerende systematiske oversikter som omfatter barn og unge mellom 6 og 18 år med ADHD (1,10-13).

I Norge er atomoksetin en noradrenalinreopptakshemmer og er et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (6). I motsetning til preparater som metylfenidat og amfetamin, er ikke atomoksetin sentralstimulerende og dermed ikke klassifisert som et narkotikum.

I studier hvor atomoksetin sammenliknes med placebo finner man moderat til stor effekt på ADHD-symptomer og atferdsforstyrrelser (9,10,12).

Atomoksetin kan imidlertid også gi viktige bivirkninger som hodepine, nedsatt appetitt, kvalme og oppkast (9,10,13,14). Atomoksetin kan i tillegg påvirke blodtrykk og puls (1). Sentralstimulerende legemidler er muligens også forbundet med søvnforstyrrelser (11).

Høyere dose atomoksetin (1,8/mg/kg/døgn) gir ikke større behandlingseffekt sammenliknet med lavere dose atomoksetin (0,5/mg/kg/døgn) (9).

En oversikt som evaluerte effekter av atomoksetin for barn og unge med samtidige tilstander som autisme, atferdsforstyrrelser, angst, bipolar lidelse, rusmisbruk, Tourettes og dysleksi, konkluderte med at atomoksetin reduserer ADHD-symptomer også hos disse barna og ungdommene (2).

Ved oppdatering av Oppslagsverket i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (6) og kunnskapsoppsummeringen som ligger til grunn for de danske retningslinjene inkludert (15), disse bekrefter konklusjoner som fremgår av Sundhedsstyrelsen (9). I tillegg fremgår det at atomoksetin kan gi bedre livskvalitet. Når det gjelder uønskede effekter, rapporteres det en sannsynlig økning i angstsymptomer hos de som får atomoksetin (15). Utover det bekrefter oversiktene tidligere funn om vektreduksjon. Forfatterne finner imidlertid ingen viktig forskjell på søvnforstyrrelser eller frafall fra behandling.

Les mer om atomoksetin her.

 

Bupropion sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten omfatter 2 studier med 139 barn og unge som sammenlikner bupropion med placebo hos barn og unge i alderen 6 til 12 år.

Bupropion er en noradrenalin- og dopaminreopptakshemmer (NDRI) brukt i behandling av depresjon. I studiene ble bupropion gitt opptil 150mg/d (20-30kg), 200mg/d (30-40kg) and 250mg/d (>40kg).

 

Forfatterne konkluderer med en klinisk relevant effekt på ADHD-symptomer overordnet sett. Bupropion var også forbundet med større sannsynlighet for å falle fra behandlingen grunnet uønskede effekter, men det er stor usikkerhet knyttet til effektestimatet.

Oppfølgingstiden i studiene var kort og opptil 6 uker.

Se også hovedomtalen hvor bupropion er sammenliknet med metylfenidat.

Les mer om bupropion her.

 

Metylfenidat sammenliknet med placebo

Oversikten av Storebø og kollegaer (16) (AMSTAR 11 av 11) er den nyeste og største systematiske oversikten og inkluderte hele 185 randomiserte studier med totalt 12 245 barn og unge.

I Norge er metylfenidat et av flere anbefalte preparater for barn og unge under 18 år med ADHD (8). Metylfenidat er et amfetaminliknende preparat som blokkerer dopamintransportører og noradrenalintransportører. Derfor øker mengden dopamin lokalt.

Basert på den tilgjengelige forskningen har metylfenidat en moderat effekt på ADHD-symptomer og konsentrasjon sammenliknet med placebo. Det er også muligens fordelaktige effekter på livskvalitet (15). Oppfølgingstiden i studiene varierte stort i studiene, fra 1 til 425 dager.

Ved oppdatering av Oppslagsverket i 2020 ble en ny oversikt utført av Kortekaas-Rijlarsdaam og kollegaer (17) (AMSTAR 6 av 11) inkludert. Denne oversikten så på effekter av skoleprestasjoner spesifikt og inkluderte 34 studier med 17 777 barn og unge i grunnskolen med ADHD. Forfatterne konkluderer med at metylfenidat forbedret matematikkproduktivitet (7,8 % økning, p<0,001), korrekte svar (3 % økning, p<0,001) og lesehastighet (SMD 0,47, p<0,001). Liten eller ingen forskjell ble funnet på leseferdigheter.

 

Én ny oversikt utført av Storebø og kollegaer (18) ble også inkludert på uønskede konsekvenser (18). Oversikten oppsummerer resultater fra 260 studier på barn og unge under 20 år. Forfatterne konkluderer med at sammenliknet med bruk av placebo øker bruk av metylfenidat risikoen for uønskede hendelser (RR 1.36, 95 % KI 1,17 til 1,57) basert på 2 studier med 72 005 deltakere. Det ble også funnet økt risiko for utvikling av psykose (RR 1,36, 95 % KI 1,17 til 1, 57) basert på 1 studie med 71 771 deltakere og arytmi RR 1,61, 95 % KI 1,48 til 1,74) basert på 1 studie med 1224 deltakere. Andre uønskede konsekvenser var søvnproblemer, nedsatt appetitt, hodepine og magesmerter.

Frafall fra behandling grunnet alvorlige bivirkninger var rapportert å være 1,20 %, og frafall grunnet ukjent alvorlighetsgrad var 7,30 %

Forskningen på effekter av metylfenidat må tolkes med stor forsiktighet. Storebø og kollegaer konkluderer at det for de fleste utfall er stor usikkerhet knyttet til effektestimatene (16,18). Det skyldes svakheter i hvordan studiene ble utført, variasjon i utførelse på tvers av studier, og kort oppfølgingstid i forhold til å kunne fange opp bivirkninger og å dokumentere effekter ut over de første ukene med behandling. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.

 

Dosering av metylfenidat i studiene varier. En systematisk oversikt utført av Ching og kollegaer (19) (AMSTAR 6 av 11) har gjennomgått litteraturen for å undersøke berettigelsene for dosering i studiene som har vært utført. Forfatterne konkluderer med at selv om noen studier gir en detaljert beskrivelse av valg av dose og titrering, er det for mange av studiene ukjent om dosestørrelse er tilfeldig valgt eller forskningsbasert. I videre forskning er det derfor behov for at valg av dosering blir tydelig beskrevet.

 

Se også hovedomtalen hvor metylfenidat er sammenliknet med risperidon, atomoeksetin, lisdeksamfetamin, venlafaksin, buspiron, bupropion, modafinil, amantadin, klonidin og i kombinasjon med fluoksetin.

Les mer om metylfenidat her.

 

Kombinasjonsbehandling: metylfenidat og klonidin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten omfatter 3 studier med 6-14 år 263 barn og unge som sammenlikner kombinasjonsbehandling bestående av metylfenidat og klonidin sammenliknet med placebo. Gjennomsnittlig dose er det oppgitt til å være 0.25 mg/d til 0,6 mg/d for klonidin og 6,0 mg/d til 26.1mg/d for metylfenidat. I en av studiene hadde deltakerne også en ticsdiagnose.

Forfatterne konkluderer med en klinisk relevant effekt på ADHD-symptomer overordnet sett. Effekter av kombinasjonsbehandlingen på atferd og frafall fra behandlingen grunnet uønskede effekter er usikker.

Oppfølgingstiden i studien var kort og opptil 16 uker.

 

Metylfenidat og senere rusmisbruk

Risikoen for rusmisbruk er større for unge og voksne med en hyperkinetisk forstyrrelse (1). Det er derfor viktig å ha kunnskap om bruk av sentralstimulerende legemidler som metylfenidat øker denne risikoen. Kunnskapsgrunnlaget er hentet fra en systematisk oversikt utført av Humphreys og kollegaer (20). De har evaluert sammenhengen mellom bruk av stimulanter (metylfenidat) og sannsynligheten for å utvikle senere rusavhengighet og misbruk.

 

Om sammenhengen mellom metylfenidat og rusmisbruk

Humphreys og kollegaer (20) (AMSTAR 5 av 11) inkluderte longitudinelle studier av barn med ADHD som fikk stimulanter (metylfenidat) i barndommen og som målte bruk av rusmidler hos denne gruppen senere i livet.

Basert på 15 studier med totalt 2565 deltakere, fant de liten eller ingen sammenheng mellom bruk av simulanter i barndommen og senere rusbruk.

De konkluderer med at bruk av stimulanter ikke ser ut til å føre til økt rusbruk, men at metylfenidat heller ikke virker forebyggende på senere bruk av rusmidler. Bruk av rusmidler var målt på alkohol, kokain, marihuana, samt andre ikke-spesifikke rusmidler.

Les mer om metylfenidat her.

 

Guanfacin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (21) (AMSTAR 11 av 11). Den omfatter 3 studier som sammenlikner guanfacin med placebo for barn og unge mellom 6 og 17 år.

Guanfacin er en selektiv alfa2A-adrenerg reseptoragonist og er et langtidsvirkende, ikke-sentralstimulerende middel. Guanfacin er aktuelt for barn og unge som av ulike grunner ikke har nytte av stimulanter (21). I Norge har guanfacin ADHD som godkjent indikasjon hos barn og ungdom mellom 6 og 17 år.

Basert på den tilgjengelige forskningen opplever barn og unge som får guanfacin en reduksjon i ADHD-symptomer og færre atferdsforstyrrelser («oppositional symptoms»), men effekter på sosial fungering er usikker. Oppfølgingstiden i studiene var kort (<13 uker), og langtidseffektene er dermed usikre.

Ved oppdatering av Oppslagsverket i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (6) inkludert, denne bekrefter tidligere konklusjoner. 

Guanfacin kan gi en rekke bivirkninger som hodepine, tretthet, søvnighet, magesmerter og vektøkning (21). Det er en større prosentandel blant de som får guanfacin som rapporterer alvorlige bivirkninger (8,8 %), enn for de som får atomoksetin (1,8 %) og placebo (1,7 %).

Dokumentasjonsgrunnlaget omfatter også to oppfølgingsstudier på barn og unges bruk av guanfacin over en toårs periode. I disse studiene opplevde deltakerne en reduksjon i ADHD-symptomer, men det var også et svært høyt frafall fra behandling hvor om lag 80% sluttet med guanfacin i løpet av studieperioden.

I den oppdaterte oversikten av NICE (6) understrekes det at effekter på alvorlige uønskede hendelser er ukjent.

Dokumentasjonsgrunnlaget består av få studier med få deltakere, det er dermed sannsynlig at ny forskning vil påvirke konklusjonene.

Se også hovedomtalen hvor guanfacin er sammenliknet med atomoksetin.

Les mer om guanfacin her.

 

Klonidin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6) (AMSTAR 11 av 11). Oversikten omfatter 4 studier som sammenlikner klonidin med placebo hos 397 barn og unge mellom 6-14 år.

Klonidin er et preparat som opprinnelig ble brukt til å behandle høyt blodtrykk, men som senere også har blitt benyttet for å behandle ulike angstlidelser samt ADHD. Ved ADHD er klonidin aktuelt for barn og unge som av ulike grunner ikke har nytte av stimulanter (22). Klonidin har ikke ADHD som godkjent indikasjon i Norge, men brukes i særskilte tilfeller og særlig ved tics eller tvangssymptomer. Klonidin ble i studiene gitt i doser på 0,2 til 0,6 mg/d.

Oversiktsforfatterne konkluderte med at samlet sett så ser klonidin ut til å redusere ADHD-symptomer totalt samt atferdsrelaterte mål. Det ser ikke ut til å være en viktig forskjell i frafall fra behandling blant de som får klonidin og de som får placebo. Det er heller ingen rapporterte alvorlige uønskede hendelser, men kun én studie har rapportert på dette og utvalget består kun av 236 barn og unge. Oppfølgingstiden i studiene er kort (<16 uker) og langtidseffektene er dermed usikre.

Det rapporteres at det er mangelfull dokumentasjon på alvorlige uønskede effekter på lengre sikt.

Ved korttidsoppfølging (<8-16 uker) er det ikke funnet klinisk viktige forskjeller på arytmi, blodtrykk, vekt, psykotiske symptomer, søvn og tics.

Se også hovedomtalen hvor klonidin er sammenliknet med metylfenidat, desipramin og karbamazepin.

Les mer om klonidin her.

 

Modafinil sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Wang og kollegaer (23) (AMSTAR 5 av 11). Oversikten omfatter 5 studier med 927 barn og unge mellom 6 og 17 år med ADHD, der modafinil ble sammenliknet med placebo.

Modafinil er et preparat som brukes ved narkolepsi. Preparatet antas å øke våkenhet og mentalt fokus. Modafinil kan forsøkes ved ADHD dersom legemiddelbehandling er ønsket og andre medikamenter ikke virker.

Basert på den tilgjengelige dokumentasjonen ga modafinil muligens en moderat reduksjon i ADHD-symptomer sammenliknet med placebo. Modafinil ble gitt i doser fra 170 til 425 mg / per dag.

Sannsynligheten for frafall fra behandlingen var lavere blant dem som fikk modafinil sammenliknet med dem som fikk placebo. Samtidig var det også større sannsynlighet for frafall fra behandling grunnet bivirkninger. Oppfølgingstiden var kort (<9 uker), og langtidseffektene er derfor usikre.

Ved oppdatering av Oppslagsverket i 2020 ble den nye oppsummeringen av NICE (6) inkludert, denne bekrefter tidligere konklusjoner.

Når det gjelder alvorlige uønskede hendelser foreligger det ikke dokumentasjon for å kunne si noe om dette på lengre sikt.

Forskning viser at på kort sikt er det flere barn som rapportert hjertearytmi, psykosesymptomer og søvnforstyrrelser blant de som får modafinil sammenliknet med de som får placebo (målt ved korttidsoppfølging (5-9 uker). Disse forskjellene ble vurdert som klinisk viktige.

Se også hovedomtalen hvor modafinil er sammenliknet med metylfenidat

Les mer om modafinil her.

 

Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Park og kollegaer (24) (AMSTAR 2 av 11). Oversikten omfatter 6 placebokontrollerte studier med barn og unge mellom 6 og 17 år, der 5 undersøkte effekter av venlafaksin og 1 undersøkte effekter av duloksetin.

Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) er en gruppe antidepressive medikamenter som hemmer reopptaket fra og dermed inaktiveringen av serotonin og noradrenalin i synapsene. I Norge er de ikke vanlige å bruke ved diagnostisert ADHD.

Forfatterne konkluderte med at venlafaksin muligens gir en reduksjon i ADHD-symptomer (20-50%) sammenliknet med placebo etter 4 til 6 ukers behandling.

For duloksetin er det ikke mulig å trekke sikre konklusjoner, da dokumentasjonsgrunnlaget er for mangelfullt.

Venlafaksin og duloksetin ble rapportert å ha mulige bivirkninger som tretthet og nedsatt appetitt.

Dokumentasjonsgrunnlaget består av få og små studier, og det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner basert på disse funnene. Oppfølgingstiden i studiene var svært kort (mellom 4 og 6 uker), og langtidseffektene er derfor usikre. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne påvirke konklusjonene.

Les mer om SNRI her.

 

Trisykliske antidepressiva sammenliknet med placebo og annen medikamentell behandling

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av Otasowie og kolleager (25) (AMSTAR 10 av 11). Oversikten omfatter 6 studier med 216 deltakere mellom 6 og 18 år. Studiene sammenlikner bruk av TCA med placebo. 5 av studiene sammenlikner desipramin med placebo og den sjette sammenlikner nortripylin med placebo.

Trisykliske antidepressiva (TCA) er en gruppe antidepressive medikamenter som antas å virke hemmende på reopptaket av nevrotransmitterne noradrenalin, dopamin og serotonin i nevroner i hjernen. I Norge blir de sjelden eller aldri brukt ved ADHD, kun når andre medikamenter ikke virker og det er et sterkt ønske om legemiddelbehandling.

Basert på foreliggende dokumentasjon har TCA muligens en relativt stor effekt på ADHD-symptomer sammenliknet med placebo ved korttidsoppfølging (<6 uker). TCA har imidlertid en rekke uønskede effekter bl.a. på systolisk blodtrykk og puls. Andre potensielt negative utfall forbundet med TCA-bruk er endring i appetitt, hodepine, forvirrethet, tretthet, søvnighet, synsforstyrrelser, tørr munn, ubehag i mage, økt svetting, forstoppelse og problemer med å tisse (urinretensjon).

Oversikten omfatter også en studie som sammenliknet desipramin med klonidin for barn og ungdom diagnostisert med ADHD og samtidig Tourettes. Studien var liten og inkluderte kun 68 deltakere. Forfatterne av oversikten konkluderte med at dokumentasjonsgrunnlaget er for mangelfullt til å trekke sikre konklusjoner, men at deltakerne som fikk desipramin i denne studien opplevde større reduksjon i ADHD-symptomer.

En studie som sammenliknet desipramin, klomipramin og metylfenidat er også inkludert i oversikten. Dessverre inkluderte studien kun 12 deltakere og det er dermed ikke mulig å trekke noen sikre konklusjoner om forskjell i effekt mellom disse legemidlene.

Dokumentasjonsgrunnlaget består av få og små studier, og det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner basert på disse funnene. Oppfølgingstiden i studiene er dessuten kort, og langtidseffektene er derfor ukjente. Det er dermed sannsynlig at ny forskning vil kunne styrke eller endre disse konklusjonene.

Les mer om TCA her.

 

Desipramin sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten omfatter 2 studier med 75 barn og unge med ADHD der desipramin ble sammenliknet med placebo. Alder er mangelfullt rapportert, men er i en studie oppgitt å være 7,2 til 13,6 år i snitt.

Dose er oppgitt litt forskjellig, men i en studie rapportert å være 3,5 mg per kg per dag.

I en av studiene hadde deltakerne Tourette eller kronisk tics.

Desipramin er et antidepressivt medikament og tilhører gruppen trisykliske antidepressiva (TCA). I studiene som har evaluert effekter av desipramin på unge med ADHD, er effekter målt på ADHD-symptomer. Her konkluderer forfatterne med en klinisk viktig forskjell for de som fikk desipramin sammenliknet med placebogruppen. Oppfølgingstiden i studiene var kort (<9 uker).

Når det gjelder alvorlige uønskede effekter, er langtidseffektene usikre. Forskningen som foreligger konkluderer med at desipramin ga større risiko for nedsatt appetitt, og søvnproblemer (kun kortidsoppfølging <6 uker).

Det var en forbedring i tics for de som fikk desipramin sammenliknet med placebo.

Se også hovedomtalen hvor desipramin er sammenliknet med klonidin.

Les mer om TCA her.

 

Risperidon sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten omfatter 3 studier med 162 barn og unge med ADHD i alderen 6 til 18 der risperidon ble sammenliknet med placebo.

Risperidon er et annengenerasjons antipsykotika. Risperidon ble gitt i doser på 0,5 mg/d til 1mg/d. I én studie fikk alle deltakerne metylfenidat.

I en av studiene var deltakerne innlagt på grunn av gjentakende aggresjonsproblemer og atferdsforstyrrelser, og var karakterisert som å ha lavere intellektuelt nivå.

Forfatterne konkluderer med at risperidon ser ut til å bedre atferdsmål, men effektene på oppmerksomhet/hyperaktivitet og uønskede utfall er mer usikre. Oppfølgingstiden var opp til 24 uker.

Flere unge som fikk risperidon rapporterte uønskede effekter på skjelvinger og søvn sammenliknet med de som fikk placebo. Dette ble vurdert som klinisk viktig forskjell.

Det ble ikke funnet forskjell i vekt (målt ved < 6 måneder). Det er mangelfull dokumentasjon på langtidseffekter på alvorlige uønskede hendelser.

Les mer om risperidon her.

 

Aripiprazol sammenliknet med placebo

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten omfatter 1 studie med 43 barn og unge mellom 8 og 17 år med ADHD og bipolar lidelse der aripiprazol ble sammenliknet med placebo. Aripiprazol ble gitt i doser fra 5 til 20 mg/d.

Aripiprazol er et annengenerasjons antipsykotika.

Forfatterne konkluderer med at effektene av aripiprazol er usikre, kun ADHD-symptomer overordnet sett ble rapportert. Andre effekter er derfor ukjente.

Les mer om aripiprazol her.

 

Barn og unge som ikke responderer på metylfenidat

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten inkluderer 1 studie med 26 barn og unge (6 til 12 år) som fikk lisdeksamfetamin som substitusjon for metylfenidat sammenliknet med placebo. Merverdi av lisdeksamfetamin basert på denne studiene er usikker. Lisdeksamfetamin ble gitt i doser fra 30 til 70 mg per dag.

Forfatterne inkluderte også 1 studie med 267 barn og unge (gjennomsnittlig alder 10,6 år) som fikk lisdeksamfetamin sammenliknet med atomoksetin som substitusjon for metylfenidat. Her konkluderer forfatterne med klinisk viktig effekt i favør av lisdeksamfetamin for ADHD-totale symptomer, hyperaktivitet og uoppmerksomhet. Liten eller ingen forskjell ble funnet på frafall fra behandling grunnet uønskede effekter. Lisdeksamfetamin ble gitt som 52,5 mg per dag (snittdose). Atomoksetin ble gitt som 40,2 mg/dag (snittdose).

Les mer om lisdeksamfetamin her.

 

Barn og unge som ikke responderer på atomoksetin

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten inkluderer 1 studie med 17 barn (6-12 år) som har sett på utprøving av metylfenidat (gitt i tillegg til atomoksetin) for de som ikke responderer tilfredsstillende på metylfenidat. Metylfenidat ble i gjennomsnitt gitt i dose 1,02 mg / kg. Atomoksetin ble gitt i henholdsvis 1.7 mg / kg for metylfenidatgruppen, og i 1,09 mg / kg for placebogruppen.

Forfatterne konkluderer med at det ikke var noen forskjell på frafall fra behandling eller uønskede alvorlige sammenliknet med placebo.

Andre utfall var ikke målt.

Les mer om metylfenidat her.

 

Barn og unge som ikke responderer på stimulanter

Dokumentasjonsgrunnlaget er hentet fra den systematiske oversikten utført av NICE (6). Oversikten inkluderer 1 studie med 300 barn og unge (6 til 17 år) som har sett på utprøving av guanfacin for de som ikke responderer tilfredsstillende på stimulanter.

Forfatterne konkluderer med en mulig klinisk viktig forskjell på ADHD-symptomer, men også klinisk skade som frafall fra behandlingen grunnet uønskede effekter og større sannsynlighet for innleggelse på sykehus samt varig skade. Guanfacin ble gitt som 0,088 mg / kg/ dag.

For denne gruppen unge finnes det også 1 studie med 198 barn og unge (6 til 17 år) som har sammenliknet klonidin med placebo (i tillegg til stimulanter). Barn og unge som fikk klonidin hadde noe bedre utfall på ADHD-relaterte utfall og noe større sannsynlighet for å falle fra behandling grunnet uønskede effekter. Forfatterne vurderer imidlertid ikke disse forskjellene som klinisk viktige. Klonidin ble gitt som 0,3 mg per dag.

Les mer om guanfacin her.

Les mer om klonidin her.

 

 

Effekter av medisiner for søvnproblemer hos barn med ADHD

En oversikt av Anand og kollegaer (26) har evaluert effekter av medisiner i behandling av atferdsrelatert insomni hos barn og unge under 18 år med ADHD. Forfatterne inkluderte 12 studier.

Det ble søkt etter studier på klonidin, melatonin (et hormon), zolpidem (benzodiazepinlignende hypnotika), zopiclone (benzodiazepinlignende hypnotika), teanin (en aminosyreanalog av de proteinogene aminosyrene L-glutamat og L-glutamin som finnes hovedsakelig i spesielle plante- og sopparter) og guanfacin.

Forfatterne konkluderer med at det er stor usikkerhet knyttet til medikamentell behandling av søvnvansker hos denne gruppen. De rapporterer imidlertid en forbedring i tid til innsovning og søvnvarighet hos de som fikk klonidin, melatonin og teanin. Preparatene ble godt tolerert med milde til moderate uønskede effekter. 

Liten eller ingen effkt ble funnet for zolpidem, zopiclone og guanfacin sammenliknet med placebo. Zolpidem var assosiert med nevropsykiatriske uønskede effekter. Zopiclone og guanfacin ble godt tolerert med milde til moderate uønskede effekter. 

Effekter av melatonin er også evaluert i en oversikt av NICE (27). De konkluderer i samsvar med Anand og kollegaer (26). Basert på tilgjengelig dokumentasjon kan et inntak av melatonin (3 til 6 mg daglig) gi om lag 20 minutter raskere innsovning, og gi en lengre søvnvarighet med omlag 15 til 20 minutter.

Oversikten til NICE (27) og i oppdatert utgave (6) inkluderer også to oppfølgingsstudier over melatoninbruk hos barn over tid. I den første studien ble barna fulgt opp i snitt 18 måneder (28). Kun milde bivirkninger som hodepine og svimmelhet ble rapportert som en mulig konsekvens av melatoninbruk. Den andre studien er en oppfølgingsstudie med 94 barn fulgt opp over 4 år. Her rapporteres det litt ulike uønskede effekter, men få av disse er felles på tvers av populasjonen. Forfatterne konkluderer med at det er en rekke svakheter ved studien.

Les mer om melatonin her.

 

 

Dokumentasjonsgrunnlaget er innhentet og kvalitetssikret av: Astrid Dahlgren, seksjonsleder RBUP Øst og Sør / redaktør Håndboka, Lise Mette Eidet, prosjektkoordinator RBUP Øst og Sør, Mari Elvsåshagen, bibliotekar RBUP Øst og Sør, og Arild Bjørndal, direktør for stiftelsen som omfatter RBUP, RVTS Øst og RVTS Sør.


  1. Luan, R, Mu, Z, Yue, F, He, S. Efficacy and Tolerability of Different Interventions in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Frontiers in Psychiatry; 2017:8(229). doi: 10.3389/fpsyt.2017.00229

  2. Cortese, S., Adamo, N., Del, G. C., Mohr-Jensen, C., Hayes, A. J., Carucci, S., Atkinson, L. Z., ... Cipriani, A. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry2018; 59, 727-738. Doi: 10.1016/S2215-0366(18)30269-4

  3. Catalá-López F, Hutton B, Núñez-Beltrán A, et al. The pharmacological and non-pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: A systematic review with network meta-analyses of randomised trials. PLoS One. 2017;12(7):e0180355. Published 2017 Jul 12. doi:10.1371/journal.pone.0180355

  4. Riera, M, Castells, X, Tobias, A, Cunill, R, Blanco, L, Capella, D. Discontinuation of pharmacological treatment of children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: meta-analysis of 63 studies enrolling 11,788 patients. Psychopharmacology. 2015;234(17):2657-71. doi: 10.1007/s00213-017-4662-1

  5. Hennissen, L, Bakker, J, Banaschewski, T, Carucci, S, Coghill, D, Danckaerts, M, et al. Cardiovascular effects of stimulant and non-stimulant medication for children and adolescents with ADHD: A systematic review and meta-analysis of trials of methylphenidate, amphetamines and atomoxetine. CNS Drugs. 2017;31(3):199-215. doi: 10.1007/s40263-017-0410-7

  6. National Institute for Health and Care Excellence (Great Britain) & National Guideline Centre (Storbritannia). Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management. 2018 [hentet 15.05.2020] Tilgjengelig fra https://www.nice.org.uk/guidance/ng87/evidence

  7. Punja  S, Shamseer  L, Hartling  L, Urichuk  L, Vandermeer  B, Nikles  J, Vohra  S. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2016, 2. Art. No.: CD009996. doi: 10.1002/14651858.CD009996.pub2.

  8. Helsedirektoratet. ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging [Internett]. Oslo: Helsedirektoratet; 2017 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/adhd

  9. Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for utredning og behandling av ADHD hos børn og unge [Internett]. København: Sundhedsstyrelsen; 2014 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.sst.dk/da/nyheder/2014/national-klinisk-retningslinje-adhd

  10. Gayleard, JL, Mychailyszyn, MP. Atomoxetine treatment for children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): a comprehensive meta-analysis of outcomes on parent-rated core symptomatology. Attention Deficit and Hyperactivity. Attention deficit and hyperactivity Disorders. 2017;9(3):149-60. https://doi.org/10.1007/s12402-017-0216-y

  11. Kidwell, KM, Van Dyk, TR, Lundahl, A, Nelson, TD. Stimulant Medications and Sleep for Youth With ADHD: A Meta-analysis. Pediatrics. 2015;136(6):1144-53. doi: 10.1542/peds.2015-1708

  12. Hutchison, SL, Ghuman, JK, Ghuman, HS, Karpov, I, Schuster, JM. Efficacy of atomoksetin in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in patients with common comorbidities in children, adolescents and adults: a review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2016;6(5):317-34. doi: 10.1177/2045125316647686

  13. Clavenna, A, Bonati, M, Safety of medicines used for ADHD in children: a review of published prospective clinical trials. Archives of Disease in Childhood. 2014;99:866-72. doi: 10.1136/archdischild-2013-304170

  14. Maia, CR, Cortese, S, Caye, A, Deakin, TK, Polanczyk, GV, Polanczyk, CA, et al. Long-Term Efficacy of Methylphenidate Immediate-Release for the Treatment of Childhood ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Attention Disorders. 2017;21(1):3-13. doi: 10.1177/1087054714559643

  15. Sundhedsstyrelsen. Udredning og behandling af ADHD hos børn og unge: National klinisk retningslinje. 2018. København: Sundhedsstyrelsen [hentet 15.05.2020] Tilgjengelig fra https://www.sst.dk/da/udgivelser/2018/nkr-adhd-hos-boern-og-unge

  16. Storebø  OJ, Ramstad  E, Krogh  HB, Nilausen  TD, Skoog  M, Holmskov  M, Rosendal  S, Groth  C, Magnusson  FL, Moreira‐Maia  CR, Gillies  D, Buch Rasmussen  K, Gauci  D, Zwi  M, Kirubakaran  R, Forsbøl  B, Simonsen  E, Gluud  C. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, 11. Art. No.: CD009885. DOI: 10.1002/14651858.CD009885.pub2.

  17. Kortekaas-Rijlaarsdam, A.F., Luman, M., Sonuga-Barke, E. et al. Does methylphenidate improve academic performance? A systematic review and meta-analysis. European Child & Adolescent Psychiatry (2019); 28, 155–164. https://doi.org/10.1007/s00787-018-1106-3

  18. Storebø  OJ, Pedersen  N, Ramstad  E, Kielsholm  ML, Nielsen  SS, Krogh  HB, Moreira‐Maia  CR, Magnusson  FL, Holmskov  M, Gerner  T, Skoog  M, Rosendal  S, Groth  C, Gillies  D, Buch Rasmussen  K, Gauci  D, Zwi  M, Kirubakaran  R, Håkonsen  SJ, Aagaard  L, Simonsen  E, Gluud  C. Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents – assessment of adverse events in non‐randomised studies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018; 5. Art. No.: CD012069. DOI: 10.1002/14651858.CD012069.pub2.

  19. Ching C, Eslick GD, Poulton AS. Evaluation of Methylphenidate Safety and Maximum-Dose Titration Rationale in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-analysis . JAMA Pediatrics. 2019;173(7):630–639. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.0905

  20. Humphreys, KL, Eng, T, Lee, SS. Stimulant Medication and Substance Use Outcomes A Meta-analysis. Jama Psychiatry. 2013;70:740-49. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.1273

  21. NICE. Attention deficit hyperactivity disorder in children and young people: guanfacine prolongued disease [Internett]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2016 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esnm70/chapter/Key-points-from-the-evidence

  22. NICE. Attention deficit hyperactivity disorder in children and young people: clonidine prolongued disease [Internett]. London: National Institute for Health andCare Excellence (NICE); 2013 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esuom8/chapter/Key-points-from-the-evidence

  23. Wang, SM, Han, C, Lee, SJ, Jun, TY, Patkar, AA, Masand, PS, et al. Modafinil for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: A meta-analysis. Journal of Psychiatric Research. 2017;84:292-300. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.09.034

  24. Park, P, Caballero, J, Omidian, H. Use of serotonin norepinephrine reuptake inhibitors in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in pediatrics. Annals of Pharmacotherapy. 2014;48:86-92. doi: 10.1177/1060028013506561

  25. Otasowie, J, Castells, X, Ehimare, UP, Smith, CH. Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(9):1-92. DOI: 10.1002/14651858.CD006997.pub2.

  26. Anand, S., Tong, H., Besag, F.M.C. et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Drugs for Treating Behavioural Insomnia in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review with Methodological Quality Assessment. Pediatric Drugs. 2017; 19, 235–250. https://doi.org/10.1007/s40272-017-0224-6

  27. NICE. Sleep disorders in children and young people with attention deficit hyperactivity disorder: melatonin [Internett]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2013 [hentet 25.04.2018]. Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/advice/esuom2/chapter/Key-points-from-the-evidence

  28. Hartz, I, Handal, M, Tverdal, A, Skurtveit, S. Paediatric Off-Label Use of Melatonin – A Register Linkage Study between the Norwegian Prescription Database and Patient Register. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(4):267-73. doi: 10.1111/bcpt.12411

 

 

 

03.11.2020  

Ja Nei

Så bra! Din tilbakemelding er registrert.

Send